1. INTRODUCCIÓN

La continencia urinaria es una función básica que se adquiere en la infancia y que se debe mantener hasta las edades más avanzadas, en ausencia de procesos patológicos. De acuerdo con la Sociedad Internacional de Continencia, la incontinencia urinaria se define como la pérdida involuntaria de orina que condiciona un problema higiénico y/o social, y que se puede demostrar objetivamente (1).

La incontinencia urinaria representa un grave problema social, médico y económico, que sufre un aumento progresivo, debido al incremento en la expectativa de vida que los avances sociales, sanitarios y culturales han conseguido. Socialmente, la incontinencia urinaria, es una causa de malestar, dependencia y sentimiento de aislamiento social. Incluso, en ocasiones, contribuye a la hospitalización de estas personas y su alejamiento del medio ambiente familiar. Además, se debe tener en cuenta los daños psicológicos y la pérdida de autoestima que sufre el enfermo incontinente.

Es importante destacar que entre un 10-15% de los sujetos mayores de 65 años que viven en sus domicilios padecen incontinencia urinaria, entre los ancianos hospitalizados el porcentaje asciende a un 30-40% y se alcanza la máxima prevalencia (50-60%) entre los ingresados en centros residenciales. Se calcula que en el mundo presentan aproximadamente incontinencia urinaria unos doscientos millones de personas. En EE.UU. se gastan anualmente más de 16.000 millones de dólares en los costes directos e indirectos causados por estos pacientes. Se ha estimado incluso que la incontinencia urinaria tiene una prevalencia tan importante como algunas enfermedades crónicas entre las que se encuentran el asma, la isquemia coronaria y la úlcera gástrica (2). En España 4 millones de personas padecen síntomas de urgencia miccional, aumento de la frecuencia miccional e incontinencia urinaria, esto conlleva una gran repercusión económica de gran trascendencia que puede desbordar las previsiones de cobertura de los diferentes sistemas de servicios de asistencia sanitaria. Por ejemplo, el gasto en absorbentes de incontinencia urinaria en nuestro país representa un coste anual de 154 millones de euros (3).

Aunque la edad avanzada por sí sola no conlleva a los escapes de orina, en el envejecimiento normal o fisiológico se van presentando una serie de cambios que la favorecen. Entre estos cambios se incluyen (4):

• Disminución de la elasticidad vesical, lo que disminuye la capacidad de la vejiga y requiere un vaciamiento más frecuente.
• Disminución en la fuerza de contracción del músculo detrusor, lo que conduce a un vaciamiento incompleto de la vejiga y a un incremento del volumen residual.
• Incremento en las contracciones espontáneas del músculo detrusor.
• Disminución en la capacidad de posponer la micción.
• Disminución en la presión de cierre uretral.
• Disminución de la fuerza de los músculos pélvicos de soporte.

La mayor prevalencia de incontinencia urinaria en las mujeres postmenopáusicas se debe fundamentalmente a la deficiencia de estrógenos que causa atrofia del epitelio uretral y que conduce a una reducción en la eficiencia de los esfínteres uretrales. La pérdida de tono de los músculos del suelo de la pelvis, que se producen no solo por la edad sino también por los embarazos múltiples, los partos traumáticos o una intervención pelviginecológica puede contribuir a la incontinencia urinaria en la mujer.

En el varón la hiperplasia benigna de próstata ocasiona la obstrucción del cuello de la vejiga y de la uretra prostática que motiva cambios a nivel vesical de variada trascendencia clínica. El incremento progresivo de la resistencia al vaciamiento vesical por el crecimiento de la hiperplasia prostática, motiva una respuesta funcional y anatómica del detrusor para compensar la obstrucción, aumentando la fuerza y el número de las contracciones vesicales. Mediante este mecanismo se supera la resistencia y se consigue vaciar correctamente la vejiga, sin orina residual. Si la hiperplasia prostática se prolonga en el tiempo se genera una hiperplasia vesical cuyos mecanismos compensadores son insuficientes, lo que determina un vaciamiento incompleto de la vejiga urinaria que motiva la presencia de orina residual. La distensión vesical genera cambios isquémicos en la pared muscular y alteraciones hidrodinámicas que afectan al tracto urinario superior, con uropatía obstructiva que puede conducir finalmente a la insuficiencia renal crónica.

2. FISIOLOGÍA DEL TRACTO URINARIO INFERIOR (TUI)

En los últimos años se han producido cambios considerables en la farmacoterapia de las disfunciones miccionales, que han permitido que muchas de estas patologías, sobre todo aquellas que aparecen en neuropatologías encubiertas, no evidentes, con el trasfondo funcional, no orgánico, puedan ser corregidas con métodos farmacológicos frente a la alternativa tradicional de la cirugía.

De este modo, las derivaciones urinarias supravesicales, las cistostomias permanentes, la cirugía correctora de supuestas alteraciones cérvico uretrales orgánicas y numerosas esfinterotomías han sido sustituidas por otras estrategias terapéuticas en las que se incluye la farmacológica. Junto a ello, han aparecido nuevos fármacos que han conseguido resultados terapéuticos eficaces (5).

Todo ello es consecuencia de un mayor conocimiento de la Fisiología y Fisiopatología del tracto urinario inferior. Nuestro grupo del Departamento de Fisiología de la UCM primero en la Facultad de Veterinaria y desde el año 2001 en la Facultad de Farmacia lleva varios años estudiando la fisiología del tracto urinario inferior con el objeto de determinar los neurotransmisores y receptores que regulan estas estructuras.

La principal función de la vejiga urinaria es transformar la continua función excretora de los riñones en un proceso intermitente de evacuación. Para ello, el funcionamiento del tracto urinario inferior requiere un complejo sistema neural de regulación que coordina la actividad vegetativa y somática de sus diferentes componentes.

La vejiga se divide en dos partes: el cuerpo y la base. El cuerpo vesical es la porción superior y más amplia de la vejiga, que aumenta considerablemente de volumen cuando está llena de orina. La capa muscular de la vejiga corresponde al músculo detrusor, cuya contracción es esencial para garantizar el vaciado completo de la vejiga. La base comprende el cuarto inferior de la vejiga, se encuentra localizada caudalmente al cuerpo y en ella desembocan los uréteres. La base se estrecha constituyendo el cuello vesical y se continúa inmediatamente con la uretra proximal. El conjunto de los dos orificios ureterales superiores y otro orificio inferior y caudal presenta una forma de triángulo invertido, motivo por lo que esta zona recibe el nombre de trígono vesical (6). (Figura 1).

Figura 1. Estructura de la vejiga urinaria y la uretra (6).

La uretra es el último segmento de las vías urinarias responsable de la conducción de la orina al exterior. Su anatomía difiere en relación al sexo, ya que en el masculino, además de su función urinaria, es responsable del transporte del semen a nivel de su porción anterior, esponjosa o peneana. La uretra masculina se extiende desde el cuello vesical hasta la extremidad libre del pene o meato uretral, en la que se distinguen tres regiones: prostática, membranosa y esponjosa o peneana. La uretra prostática atraviesa el espesor de la próstata de la que recibe su secreción por los conductos eyaculatorios. A continuación se dispone la porción membranosa de la uretra, la cual, atraviesa el periné donde se rodea de un anillo de fibras musculares estriadas constituyendo el denominado esfínter uretral externo o rabdoesfínter de control voluntario. La última, y porción más larga de la uretra es la esponjosa o peneana que finaliza en el glande en un orificio denominado meato urinario. La uretra femenina, que únicamente conduce la orina al exterior, es más corta que la masculina, y desemboca en la extremidad anterior de la vulva, inmediatamente por detrás del clítoris. La uretra está formada por una capa interna o mucosa, una media (solo en los machos) o conectiva laxa (en las hembras) y una externa o muscular lisa con fibras longitudinales y transversales, cuyo cierre es producido como consecuencia de la contracción involuntaria y voluntaria, esta última variable según las especies, de los esfínteres uretrales interno y externo, respectivamente (6).

El almacenamiento y la eliminación periódica de orina producida en los riñones es regulada por el sistema nervioso que coordina la actividad recíproca de dos unidades funcionales en el tracto urinario inferior: un reservorio (la vejiga urinaria) y una región de salida (el cuello vesical y la uretra proximal, así como la musculatura estriada del denominado esfínter uretral externo o rabdoesfínter). La regulación de la vejiga urinaria y la uretra es dependiente de dos grupos de nervios periféricos: simpáticos y parasimpáticos con sus correspondientes vías aferentes y eferentes.

Estas dos funciones de llenado y vaciado vesical son el resultado de una compleja interrelación en la que participan, de forma sinérgica, la unión ureterovesical, la pared del cuerpo de la vejiga, el cuello vesical y la uretra. La uretra presenta una inervación somática, a través del nervio pudendo, responsable de la contracción voluntaria del músculo estriado del esfínter uretral externo y una inervación vegetativa responsable de la contractilidad involuntaria de la musculatura lisa del esfínter uretral interno (7). (Figura 2).

Figura 2. Inervación del Tracto Urinario Inferior (TUI) (6).

3. REGULACIÓN DEL TRACTO URINARIO INFERIOR (TUI)

La médula espinal recibe influencias de niveles superiores del sistema nervioso central (tronco del encéfalo, tálamo y corteza cerebral). La regulación ejercida por el sistema nervioso autónomo es modulada por centros medulares y encefálicos de forma antagónica. Así la activación del sistema nervioso simpático favorece el llenado de la vejiga mientras que el sistema nervioso parasimpático regula su vaciado (8). (Figura 3).

Figura 3. Regulación nerviosa del llenado y vaciado de la vejiga urinaria (6)

Los centros motores simpáticos estimulan la contracción del músculo liso del cuello de la vejiga y la uretra proximal y la relajación del músculo detrusor en el cuerpo de la vejiga. Las neuronas preganglionares simpáticas se localizan en la columna intermediolateral de los segmentos medulares toracolumbares T11-L2. Dichas fibras preganglionares liberan acetilcolina (ACh) que se une a receptores nicotínicos de las neuronas postganglionares, las cuales, discurren por el nervio hipogástrico liberando noradrenalina (NA) en sus terminaciones (9,10,11). Este neurotransmisor produce una potente relajación del detrusor vía activación de los receptores adrenérgicos β₂ y β₃ y la contracción del cuello vesical y la uretra proximal a través de la unión de la NA a receptores adrenérgicos α₁ y de la endotelina-1 a receptores ET_A (12,13,14,15).

La inervación somática es responsable de la contracción voluntaria del músculo estriado del esfínter uretral externo. Dichas fibras se originan en las astas ventrales de los segmentos medulares sacros S2-S4, salen por las raíces ventrales y constituyen el nervio pudendo. La estimulación de dicho nervio produce la contracción del músculo estriado uretral externo, como consecuencia de la liberación de ACh y su unión con receptores nicotínicos musculares. Los nervios hipogástrico, pélvico y pudendo llevan, además, señales sensoriales a través de aferentes que van desde la vejiga y la uretra a la médula espinal lumbosacra. Las aferentes del nervio pélvico, monitorizan el volumen de la vejiga en la fase de llenado. Dicha inervación sensorial está integrada por aferentes tipo III (Aδ) débilmente mielinizadas presentes en la capa muscular y por aferentes tipo IV (C) amielínicas de localización más dispersa en el músculo y en el interior del urotelio. Las fibras C que pueden ser sensibles o insensibles a la neurotoxina sensorial, capsaicina, presentan un umbral más alto de generación de impulsos en respuesta al estiramiento de la pared vesical que las fibras Aδ. Estas últimas, además, responden principalmente a la distensión vesical mientras que las fibras C también pueden ser activadas por varios neurotransmisores, como la adenosina 5’-trifosfato (ATP) y las taquicininas, liberados desde el urotelio y del músculo detrusor (16).

Figura 4. Estructura del uréter intravesical (6)

La micción es el proceso de evacuación de la orina de la vejiga a través de la uretra, cuando se ha alcanzado un dintel de llenado vesical. Esta actividad es producida por un acto reflejo que, a través de una vía espino-bulbo-espinal, coordina la actividad del denominado centro pontino de la micción o núcleo de Barrington y de la substancia gris periacueductal del tronco del encéfalo.

La capacidad de adaptación de la vejiga al llenado de orina tiene un límite, a partir del cual la sensación de repleción vesical, que era imperceptible, se hace molesta y posteriormente dolorosa.

Cuando se alcanza un dintel de llenado de la vejiga urinaria, surge la sensación de llenado vesical y el deseo miccional, sensación que irá aumentando progresivamente. Las fibras parasimpáticas del nervio pélvico constituyen la principal inervación excitadora del detrusor y tienen su origen en los segmentos medulares sacros S2-S4 (Núcleo de Onuf) (17). En el nervio pélvico discurren tanto fibras sensitivas como motoras. Las fibras nerviosas sensitivas detectan el grado de distensión de la pared de la vejiga, siendo dicha señal mecánica, responsable del inicio de los reflejos que provocan el vaciado de la vejiga. La activación del sistema nervioso parasimpático, a través de la columna intermediolateral de la médula sacra, libera ACh a nivel de los ganglios del plexo pélvico (efecto nicotínico) donde estimulan las fibras postganglionares que, a su vez, liberan ACh en la unión ureterovesical y en el músculo detrusor e inducen su contracción vía activación de los receptores muscarínicos M₂ y M₃ (11). La secreción de ACh, desde las terminaciones nerviosas parasimpáticas, se produce conjuntamente con ATP, la cual, actúa como cotransmisor parasimpático responsable del inicio de la contracción de la pared vesical por activación de los receptores purinérgicos P2X_1-3. Asimismo, los nervios parasimpáticos ejercen un efecto relajante en el músculo liso del cuello de la vejiga y de la uretra proximal a través de la liberación de óxido nítrico (NO) y de sulfuro de hidrógeno (SH₂) (18,19,20).

El NO, cuya liberación es modulada por receptores adrenérgicos α₂ y canales de K⁺ sensibles al voltaje (Kv) de localización presináptica, produce relajación del cuello de la vejiga y la uretra a través de un mecanismo dependiente de la activación de la guanilato ciclasa soluble (21). Se ha identificado, además, un componente inhibidor independiente de NO que representa más del 50% de la relajación de la base de la vejiga vía activación de la ciclooxigenasa-1 (COX-1) y de la bomba Na⁺-K⁺ ATPasa. Entre los neurotransmisores inhibidores cabe destacar el ATP, la 5-HT y péptidos, como el VIP, el PACAP 38 y el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), los cuales, desempeñan un papel crucial en la relajación del cuello vesical (22,23,24). Así, el ATP produce la relajación del músculo liso del cuello de la vejiga a través de receptores purinérgicos P2Y₁ y A_2A, mientras que la 5-HT, cuyo efecto es modulado por receptores serotoninérgicos presinápticos 5-HT₂A, induce la relajación vía receptores musculares 5-HT₇acoplados a la vía de la proteína cinasa A (PKA) sin involucrar activación de los canales de K⁺ de membrana.

Finalmente el VIP y el PACAP 38 promueven relajación del cuello de la vejiga a través de los receptores VPAC₂, mientras que el CGRP y la ET^-1 producen relajación de la base de la vejiga vía activación de receptores CGRP₂ y ETB , respectivamente, acoplados a la vía de la PKA (15,25). Otros péptidos como la BK provocan un efecto dual, relajante y/o contráctil, a través de la activación de receptores de BK B₂ presentes en las terminaciones nerviosas y en el músculo liso, respectivamente (26). Asimismo, inhibidores de la fosfodiesterasa 4 y hormonas esteroideas gonadales promueven una potente relajación de la base de la vejiga (27). Recientemente, se ha identificado, un papel clave del H₂S como molécula gaseosa señalizadora en la neurotransmisión del cuello vesical, produciendo la relajación de la musculatura lisa a través de la activación de canales K_ATP y de la liberación de neuropéptidos sensoriales inhibidores como el PACAP 38 y el CGRP (28,29).

Estos mediadores, en conjunto, provocan la relajación involuntaria del esfínter interno. Este hecho junto con la relajación voluntaria del esfínter estriado uretral externo promueve el vaciado completo de la vejiga urinaria.

Estudios urodinámicos realizados en la unión uréterovesical, unidad funcional constituida por un componente ureteral (uréter intravesical) y otro vesical (detrusor circundante) (Figura 4), muestran dos tipos de ondas denominadas rápidas y lentas. Las ondas rápidas representan la actividad peristáltica ureteral, la cual favorece el transporte del bolo de orina a través del uréter y su vaciado en la vejiga urinaria, mientras que las ondas lentas, debidas a la influencia del detrusor, impiden el reflujo vesicoureteral una vez evacuado el bolo de orina a la vejiga (30). Estudios in vitro han demostrado un control adrenérgico (31) y colinérgico (32) en la actividad de esta unidad funcional. La inervación adrenérgica desempeña un papel fisiológico en la coordinación del uréter intravesical durante la fase de llenado de la vejiga urinaria. La noradrenalina estimula ambos componentes contráctiles (actividad fásica y tono) de la musculatura lisa ureteral. Dicha respuesta es mediada a través de receptores α₁ y α₂ adrenérgicos. La relajación de la pared ureteral se produce a través de la estimulación de receptores β₁ y β₂ adrenérgicos (33). Diversos estudios han demostrado la existencia de una población heterogénea de receptores muscarínicos en el uréter intravesical. Así un 83% de dicha población pertenece al subtipo M2 mientras que el 17% restante está formado por una mezcla de receptores M₁, M₃ y M₄ (34). Estos receptores muscarínicos cuando son estimulados por la acetilcolina provocan la contracción de la musculatura lisa ureteral (35). La existencia de esta rica inervación en el uréter intravesical permite a esta estructura regular el paso del bolo de orina desde el uréter a la vejiga urinaria y el cierre del mismo una vez producida la descarga de la orina a la vejiga, como sucede durante la fase de llenado vesical bajo regulación simpática. Por el contrario, durante la fase de vaciado de orina se produce una potente contracción del musculo detrusor de la vejiga urinaria por acción del sistema nervioso parasimpático. En esta situación la acetilcolina no solo contrae el músculo detrusor sino también el detrusor circundante y el uréter intravesical, es decir la unión uréterovesical, evitando el reflujo vésicoureteral de orina durante la micción de crucial importancia desde el punto de vista patológico.

Diversos estudios han demostrado que el NO, la adenosina, el NPY, el VIP, el CGRP, la 5HT, el H₂Sy las taquicininas están involucrados en la neurotransmisión de la unión uréterovesical (36,37,38,39,40). El NO y el CGRP participan en la neurotransmisión inhibitoria ureteral relajando el músculo liso a través de un mecanismo dependiente del GMPc y del AMPc, respectivamente, mediante la activación de canales de K⁺ sensibles a la glibenclamida. La adenosina modula la neurotransmisión excitadora ureteral y relaja la musculatura lisa a través de receptores purinérgicos P₁ postsinápticos del subtipo A_2B por un mecanismo independiente del NO o de prostaglandinas (41). El NPY potencia la actividad fásica y el tono ureteral inducidos por la noradrenalina, activando receptores Y₂ (42). También, se ha puesto de manifiesto que las taquicininas, péptidos que coexisten en terminaciones primarias sensibles a la capsaicina, están implicadas en la neurotransmisión excitadora no adrenérgica no colinérgica, provocando la contracción del uréter intravesical a través de receptores NK₂ (43).

4. CONCLUSIÓN

Por todo lo comentado, el almacenamiento y eliminación periódica de orina por el tracto urinario inferior constituye un acto fisiológico automatizado regulado por medio de una rica inervación autónoma y somática que permite generar un complejo mecanismo de coordinación entre la unión uréterovesical, la vejiga urinaria y la uretra (Figura 5).

Figura 5. Regulación nerviosa de la función vesical y uretral (6)

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