1. INTRODUCCIÓN

El pasado 5 de octubre de 2020, la Comisión de los Premios Nobel del Instituto Karolinska anunció la concesión del Premio Nobel de Medicina y Fisiología a tres investigadores: el Dr. Harvey Alter, el Dr. Michael Houghton y el Dr. Charles Rice, por las investigaciones que llevaron al descubrimiento del virus de la hepatitis C, el agente etiológico causante de más de 70 millones de infecciones crónicas y de más del 25% de los casos de cirrosis y cáncer de hígado en el mundo. En este artículo se presenta el contexto en el que se llevaron a cabo dichas investigaciones y se explicita cómo sus contribuciones no se circunscriben al mero descubrimiento de este virus, sino también al desarrollo de métodos diagnósticos y terapéuticos que hacen de la eliminación de la pandemia por el virus de la hepatitis C un objetivo viable para las próximas décadas según los planes de la Organización Mundial de la Salud.

Figura 1: Fotografía de los tres investigadores premiados con el Nobel de Medicina y Fisiología 2020. De izqda. a dcha: Harvey Alter (NIH; EEUU); Michael Houghton (U. Alberta; CAN); Charles Rice (U. Rockefeller; EEUU). Fuente: Karolinska Instiutet webpage.

2. LAS HEPATITIS VÍRICAS CONSTITUYEN UN IMPORTANTE PROBLEMA BIOMÉDICO A NIVEL MUNDIAL

Las hepatitis víricas están causadas por un grupo diverso de virus con genomas y estrategias de replicación muy diferentes que convergen en su capacidad para generar daño e inflamación del hígado por su tropismo hepático. Las hepatitis víricas causan más de 1,25 millones de muertes al año, una cifra comparable a las muertes causadas por tuberculosis y superiores a las causadas por el VIH (WHO, 2017). Sin embargo, mientras que la mortalidad causada por la tuberculosis y el VIH sigue disminuyendo el número de muertes por hepatitis víricas sigue aumentando y se prevé que siga aumentando en los próximos años (1). Este aumento se debe principalmente a la alta incidencia de patologías derivadas de infecciones crónicas en pacientes portadores del virus de la hepatitis B (Hepadnaviridae) y de la hepatitis C (Flaviviridae). Dichas complicaciones derivan de una inflamación crónica del hígado (hepatitis) y fibrosis que puede llevar a alteraciones irreversibles de la función hepática como la cirrosis. La cirrosis a su vez está asociada con el desarrollo de carcinoma hepatocelular, una enfermedad con limitadas opciones terapéuticas que, junto con la cirrosis causó la muerte de más 1 millón de personas sólo en 2016 (1). Las hepatitis víricas crónicas constituyen el agente etiológico de alrededor del 50% de los casos totales de cirrosis y cáncer de hígado, por delante del consumo crónico de alcohol (1). Las patologías asociadas con las infecciones por virus de la hepatitis B o C derivan principalmente de una respuesta inmunológica activa, capaz de eliminar hepatocitos infectados, pero incapaz de erradicar la infección crónica del individuo, si bien los determinantes por los que la respuesta inmunológica del hospedador es ineficaz en el caso de la hepatitis B o en el caso de la hepatitis C son diferentes (2), (3).

Además de las infecciones crónicas, existen infecciones víricas que cursan en forma de hepatitis aguda. El virus de la hepatitis B, que causa graves patologías cuando establece infecciones crónicas, es además la primera causa de muerte por hepatitis vírica aguda, siendo responsable del 75% de las muertes por esta causa. El resto de muertes son asignables en su mayoría a la infección aguda por el virus de la hepatitis E (Hepeviridae) que constituye el 19% de las infecciones de hepatitis aguda y el virus de la hepatitis A (Picornaviridae) que constituye el 4%. El virus de la hepatitis C sólo causa la muerte por infección aguda excepcionalmente y supone el 2% de los casos restantes (1).

3. BREVE PERSPECTIVA HISTÓRICA SOBRE LAS HEPATITIS INFECCIOSAS

Uno de los signos clínicos más evidentes de la hepatitis es la ictericia, que se manifiesta como consecuencia de la acumulación de bilirrubina en piel y mucosas y es especialmente evidente en la coloración amarillenta del blanco del ojo o esclerótica. El nombre ictericia se recoge en escritos de Plinio el viejo (29-71 A.C.), donde describe que la ictericia podría curarse observando un pájaro de color amarillo (Icteros). Si bien el nombre del signo clínico deriva de Icteros, existen referencias a la ictericia ya en escritos babilonios y chinos allá por el 3400 A.C. Por lo tanto, la ictericia y, probablemente las hepatitis víricas han acompañado al ser humano desde hace mucho tiempo. La primera referencia documentada del potencial infeccioso de la ictericia se infiere de las recomendaciones que el papa Zacarías hizo por carta a San Bonifacio en el año 751. Entre dichas recomendaciones se indicaba no suministrar la Comunión a personas con ictericia u otras dolencias y dejarlos para el final, una vez otras personas hubieran comulgado [revisado en (4)].

A lo largo de los años, el término ictericia epidémica o ictericia de campaña, dada la gran incidencia de este mal entre tropas enviadas a diversas campañas, fue sustituido por el término hepatitis infecciosa, gracias a los estudios realizados en el siglo XVIII, donde se observó que la ictericia coincidía con la “atrofia hepática”. A lo largo de los siglos, el término hepatitis infecciosa se fue asentando para describir este mal asociado a brotes esporádicos atribuible en algunos casos a situaciones de insalubridad, sobre todo a fuentes de agua contaminada [revisado en (4)].

A medida que la ciencia médica fue avanzando y que fueron existiendo tratamientos o intervenciones médicas que implicaban la inyección de sustancias o fluidos en personas, comenzaron a aparecer referencias a otro tipo de hepatitis, no atribuibles a las causas anteriormente mencionadas, ni con una epidemiología en forma de brotes esporádicos. Así, el Dr. Lurmen (Brehme, 1885) acuño el término “hepatitis del suero” tras observar una enorme incidencia de casos de hepatitis en una cohorte de personas inoculadas con linfa de un paciente infectado por Vaccinia, como método de vacunación frente a la viruela, señalando que se sospechaba de dicho paciente como fuente infecciosa de la hepatitis transmitida [revisado en (4)]. Unos años más tarde, el Dr. Stokes (USA, 1920) informaba de una incidencia mayor de lo normal de hepatitis del suero en la Clínica Mayo en una unidad donde se trataba a pacientes aquejados de sífilis con inyecciones de arsfenamina (5). Por lo tanto, la idea de que además de una hepatitis infecciosa, existía un segundo tipo de hepatitis, la hepatitis del suero, se fue consolidando.

Durante la segunda guerra mundial, tanto los desplazamientos de tropas a diversas zonas del planeta endémicas para la hepatitis infecciosa, así como la creciente utilización de vacunas, tratamientos inyectables y transfusiones, los casos de hepatitis causaron serios estragos entre las tropas de ambos bandos, promoviendo una intensa investigación experimental en seres humanos en la década de los años cuarenta. Estas investigaciones realizadas en seres humanos, de dudosa calidad ética según los criterios actuales, no hicieron sino confirmar la existencia de agentes infecciosos que provocan hepatitis aguda y autolimitada, pero también agentes infecciosos que provocan un tipo de hepatitis con curso más prolongado y que parecía no ser eliminado con facilidad. [revisado en (4)].

Harvey Alter, un estudioso de la transmisión de la hepatitis por transfusión sanguínea

Una forma común de adquisición de la hepatitis del suero era la transfusión de sangre. En este sentido, el Dr. Harvey Alter, del Clinical Research Center del NIH, estaba implicado en la investigación del origen y agente etiológico responsable del elevado número de casos de hepatitis transmitidas por transfusión. En la década de los 60 ya se acuñaba el término hepatitis A para la hepatitis infecciosa y hepatitis B para la hepatitis del suero. Con el descubrimiento accidental de un antígeno presente en el suero de un individuo aborigen de Australia que reaccionaba con pacientes hemofílicos transfundidos en diversos lugares del mundo por parte del Dr. Alter y el Dr. Blumberg, el denominado antígeno Australiano (6), se sentaron las bases para la identificación de un agente infeccioso transmisible por la sangre, capaz de transmitir la hepatitis del suero. Este hallazgo, por parte del Dr. Blumberg y sus numerosos colaboradores, resultó en el descubrimiento del agente etiológico de la hepatitis B y de un test antigénico capaz de identificar dicho agente en los donantes de sangre (6). Este descubrimiento, por el que el Dr. Blumberg recibió el premio Nobel 1976, permitió estudiar a fondo la hepatitis del suero, transmitida por el virus de la hepatitis B. En este sentido, el Dr. Harvey Alter implementó diversas medidas preventivas para evitar la transmisión de la hepatitis en su centro de transfusiones. Además de emplear test sustitutivos, como la medida de las transaminasas en el plasma de los donantes, implementó los test antigénicos, basados en los hallazgos conjuntos con el Dr. Blumberg para cribar pacientes potencialmente infectados. Esta metodología permitió reducir la tasa de transmisión de hepatitis, pero no eliminarla completamente, siendo la tasa de transmisión aún demasiado elevada para el Dr. Alter (7).

Unos años después, en 1973, el equipo del Dr. Purcell del NIH, pudo identificar la existencia del virus de la hepatitis A, mediante la técnica de inmunomicroscopía electrónica (8), una técnica que también sería empleada para el diagnóstico de pacientes infectados y que el Dr. Alter empleo para el cribado de sus bancos de sangre. La disponibilidad de test serológicos para la detección de la hepatitis infecciosa (virus de la hepatitis A) y de la hepatitis del suero (virus de la hepatitis B) parecía poner fin a las preocupaciones del Dr. Alter, que por fin podría cribar los lotes de sangre para prevenir la transmisión de la hepatitis. No obstante, en 1975, el Dr. Alter publicó la transmisión de, todavía, numerosos casos de hepatitis de sangre de donantes negativos frente a antígenos de HAV o HBV (9). En este trabajo, por lo tanto, se infiere la existencia de un agente infeccioso no-A, no-B capaz de transmitir la hepatitis por transfusión, una noción que quedó demostrada en un estudio posterior mediante inoculación experimental de chimpancés con suero de pacientes con hepatitis no-A, no-B, que desarrollaron la enfermedad y establecieron el primer modelo experimental para este nuevo agente infeccioso. Las observaciones clínicas del Dr. Alter y otros, llevaron a identificar al virus no-A, no-B como un agente infeccioso responsable del desarrollo de hepatitis crónica y de su evolución hacia cirrosis (10).

Tras este éxito, siguieron años de frustración por la incapacidad de aislar el agente infeccioso mediante su propagación en cultivos celulares, algo que sin duda, retrasó la caracterización de lo que luego vendría a denominarse como el virus de la hepatitis C (11). En estos años, el único modelo de infección experimental continuó siendo el del chimpancé, lo que llevó a tener que emplear dichos animales para establecer parámetros tan básicos como el diámetro aproximado (60 nm) (12) o la presencia de una envuelta lipídica de la partícula infecciosa (13).

Michael Houghton: Técnicas moleculares para identificar el agente causante de la hepatitis no-A, no-B

La imposibilidad de aislar el virus causante de la hepatitis no-A, no-B llevó a los investigadores a tomar estrategias alternativas a las de la virología clásica para identificar inequívocamente el agente infeccioso. Una de estas estrategias fue la tomada por el equipo del Dr. Michael Houghton en la empresa Chiron (California, EEUU). El Dr. Houghton era experto en clonaje molecular y expresión de genes en sistemas recombinantes, como así atestigua su trabajo sobre el gen del interferón beta humano, que clonó y expresó de manera recombinante en bacterias (14). El Dr. Houghton estaba implicado en el clonaje y caracterización de los ácidos nucleicos del virus de la hepatitis no-A, no-B. Para ello tomaron diversos abordajes experimentales, como la hibridación con sondas de virus de géneros a los que se sospechaba que pertenecía no-A, no-B como Flaviviridae o Togaviridae, sin éxito. Su experiencia en la expresión de proteínas recombinantes en bacteria y los trabajos de Shimizu y cols. en los que pudieron demostrar inmunoreactividad en especímenes histológicos de chimpancés infectados con no-A no-B (15), inspiraron la estrategia del equipo del Dr. Houghton para identificar el agente causante de la hepatitis. Esta metodología consistió en la generación de librería de ácidos nucleicos, tanto RNA como DNA, presentes en material ultracentrifugado a partir de plasma de chimpancés infectados con el virus no-A no-B. Estas colecciones de secuencias se clonaron en un fago recombinante gt11, vector capaz de inducir la expresión de los cDNA presentes en la colección en bacterias. La expresión de antígenos no-A, no-B sería posteriormente detectada mediante anticuerpos de pacientes convalecientes. Este proceso de cribado de miles de secuencias presentes en material infeccioso obtenido de chimpancés produjo numerosos resultados negativos, pero llevó a la identificación de un único clon molecular capaz de expresar antígenos susceptibles de ser reconocidos por los sueros (16). En este sentido, la utilización de un suero de un paciente con una hepatitis particularmente severa pareció ser la clave para la identificación del clon 5-1-1, que codifica el antígeno C100-3 (16). La secuenciación de dicho clon, así como la de otros clones portadores de la secuencia, permitieron ensamblar un genoma viral de cadena sencilla y polaridad positiva de unas 9,600 nucleótidos de longitud, con un único marco de lectura abierta flanqueado por dos regiones aparentemente no traducidas (16). Este genoma relacionaba filogenéticamente a este agente con la familia Flaviviridae, que pasó a fundar un nuevo género de los Hepacivirus, bajo el nombre de virus de la hepatitis C (16).

El descubrimiento de una secuencia codificante de antígenos del agente responsable de la mayor parte de las hepatitis crónicas se presentó como una oportunidad para el Dr. Houghton para poder expresar dichos antígenos de forma recombinante con el objetivo de implementar el diagnóstico serológico de pacientes infectados por el virus de la hepatitis C (17). Esta metodología, publicada por el propio Houghton en colaboración con Dr. Alter, fue empleada para demostrar de manera retrospectiva y prospectiva que muchos pacientes de la hepatitis no-A, no-B eran portadores de anticuerpos que reconocían antígenos del recién descubierto virus de la hepatitis C (17,18). En años posteriores, la implementación de tests basados en antígenos inmunodominantes permitieron una notable reducción de los casos de hepatitis adquirida mediante transfusión (19,20), algo que se reflejó claramente en el número de casos de hepatitis aguda en EEUU. Estos logros en los que los Drs. Alter y Houghton estuvieron implicados, más allá de confirmar la existencia de un nuevo virus capaz de transmitir hepatitis crónica, permitieron un control parcial de su propagación mediante la implementación de tests serológicos de diagnóstico y cribado de los bancos de sangre (19,20).
Charles Rice: virología molecular para la generación de herramientas de estudio del virus

La identificación de este nuevo virus de gran relevancia biomédica atrajo sin duda la atención de numerosos investigadores que deseaban profundizar en las funciones de los diferentes elementos de RNA viral y de sus proteínas. Sin embargo, virólogos de todo el mundo se toparon con el hecho de que este virus no era susceptible de propagación en cultivos, dificultando así el estudio de sus funciones. No obstante, estudios basados en la sobreexpresión de proteínas virales permitieron comenzar a entender algunos de los aspectos fundamentales de la infección por HCV. Entre otros, el Dr. Charles Rice, en la Universidad de Washington (St. Louis, Missouri), un virólogo experto en el estudio de Flavivirus (familia Flaviviridae) como el virus de la fiebre amarilla, fue capaz de delinear el mapa de expresión de proteínas del virus descubierto recientemente por M. Houghton y para el que no existían modelos de infección, empleando para ello sistemas de expresión basados en virus Vaccinia o virus Sindbis recombinantes y sueros de pacientes convalecientes (21-25). Estos trabajos permitieron, entre otros, la identificación de dos proteasas virales NS3/4A y NS2, pero no permitían el estudio de elementos del genoma que no estuvieran directamente relacionados con el procesamiento de la poliproteína viral. Para dichos estudios de genética inversa, es decir, estudios donde se estudia el impacto de una mutación introducida experimentalmente en un gen en un determinado fenotipo, Rice disponía de la secuencia, más o menos completa del agente infeccioso, pero carecía de células susceptibles para el rescate de virus infeccioso, ya que el único modelo de infección experimental disponible era el chimpancé. Por ello, el grupo del Dr. Rice se puso manos a la obra para poder clonar la secuencia completa de virus presentes en el suero de chimpancés portadores de la infección crónica y para ello construyeron una serie de clones moleculares, para los que no tuvieron otra alternativa que inocular intrahepáticamente en el hígado de chimpancés no infectados. Así fue como, en 1997, el grupo de Rice y colaboradores publicó el rescate (producción de virus infeccioso a partir de DNA recombinante) de virus del hepatitis C infeccioso a partir de clones moleculares inoculados en forma de ARN transcrito in vitro en el hígado de chimpancés (26). Estos estudios llevaron a la propagación de virus infeccioso y a la transmisión de la patología (hepatitis) a los animales inoculados logrando por primera vez la demostración experimental de los requerimientos estructurales del genoma del virus de la hepatitis C necesarios para iniciar la infección (26). Estudios muy similares fueron llevados a cabo por el grupo del Dr. Jens Bukh (NIH), donde realizó experimentos análogos (27). Posteriormente el equipo del Dr. Bukh fue pionero en los estudios de genética inversa, al introducir mutaciones y deleciones deseadas en dichos clones moleculares infecciosos, demostrando la relevancia funcional de la proteína p7 del virus de la hepatitis C (28).

Parecía evidente que la utilización de chimpancés para estudios de aspectos fundamentales de la biología de la infección por HCV no permitiría avanzar de una manera razonable y eficaz. Los fracasos a la hora de buscar líneas celulares que permitiesen la replicación de RNAs virales funcionales generados por diferentes grupos se contaban por decenas, ya que ningún grupo de investigación fue capaz de obtener y propagar virus infeccioso a partir de los clones moleculares que sí funcionaban en chimpancés. Esto llevó a grupos como los del Dr. Rice o del Dr. Bartenschlager (Universidad de Heidelberg) a tratar de recapitular aspectos parciales de la infección mediante la eliminación de elementos de RNA que pudieran ser prescindibles para la replicación del RNA viral, como la región correspondiente a las proteínas estructurales, presentes en el virión y la introducción de elementos de RNA que permitieran la selección de genomas y líneas celulares capaces de replicar eficazmente mediante aplicación de una presión selectiva en forma de antibiótico. Así, nacieron los replicones de HCV, elementos autorreplicativos de ARN di-cistrónicos basados en genomas delecionados y en la introducción de un gen de resistencia a neomicina y de un segundo cistrón bajo el control traduccional del IRES del virus de la encefalomiocarditis. Estos ARN subgenómicos y las líneas celulares portadoras resultantes constituyeron una auténtica revolución en el campo porque permitían por primera vez disponer de un modelo de cultivo celular para el estudio del virus de la hepatitis C y de la identificación y/o selección de líneas celulares hipersusceptibles (29). Estos trabajos de los equipos alemán y americano fueron publicados en el año 1999 y 2000 respectivamente, cambiando para siempre el estudio del virus de la hepatitis C (30) (31).

Una enorme producción científica basada en éstos y otros replicones similares hicieron avanzar el conocimiento de los aspectos más fundamentales de los determinantes genéticos del genoma del virus, al menos en sus aspectos de replicación de ARN viral y de sus interacciones con el hospedador. Sin embargo, a pesar de la identificación de líneas celulares que sostenían la replicación del RNA viral y la expresión de una replicasa funcional, la propagación de virus infeccioso en cultivo se resistía, con algunas excepciones en cultivos de hepatocitos primarios humanos.
Esta situación cambió con la identificación de una cepa muy particular del virus, la cepa JFH-1 (Japanese Fulminant Hepatitis 1) construida a partir de la secuencia consenso de los virus circulantes en un paciente japonés con hepatitis fulminante. La primera pista de que éste sería una cepa particular vino del hecho que la tasa de replicación del replicón subgenómico JFH-1 era excepcionalmente alta y de que los replicones podían establecerse incluso en líneas celulares no hepáticas, aunque con baja eficiencia (32). Esto llevó al Dr. Wakita del Metropolitan Institute de Tokio y responsable de la caracterización inicial de los replicones a colaborar con diferentes equipos en el mundo para tratar de producir virus infeccioso gracias a un clon molecular completo de JFH-1. Se tomaron diversas estrategias, tanto la transfección de genomas completos de JFH-1 como de quimeras de la replicasa de JFH-1 con regiones estructurales de otros genotipos (33,34). En el caso del equipo del galardonado Dr. Rice, se empleó una quimera con otro virus del mismo genotipo, logrando el rescate de virus infeccioso tanto en cultivo celular como en modelos de infección con chimpancés (35,36). Otros grupos publicaron simultáneamente este hallazgo, que permitió por primera vez la propagación de HCV en cultivo celular (37). Estos estudios animaron a otros expertos a incrementar la capacidad replicativa de sus clones moleculares hasta forzar su propagación en cultivo celular mediante la introducción de mutaciones adaptativas. Gracias a estos clones moleculares infecciosos, se ha podido profundizar en el estudio tanto de aspectos básicos como más aplicados en el campo de la hepatitis C (38).

Si bien los clones moleculares infecciosos han sido muy importantes para la generación de conocimiento fundamental sobre el virus, los sistemas de replicón puestos a punto por los grupos del Dr. Rice y del Dr. Bartenschlager han sido instrumentales para que en la actualidad se esté considerando la erradicación del virus de la hepatitis C mediante terapias con antivirales de acción directa (39). La identificación de las actividades proteasa y polimerasa en NS3/4A (40) y NS5B respectivamente y la determinación de sus estructuras tridimensionales (41-43) permitió iniciar el camino para el diseño de compuestos antivirales frente a estas dianas virales (44). No obstante, los modelos de replicación en replicones han aportado varias ventajas adicionales. En primer lugar, permitieron validar compuestos seleccionados en ensayos enzimáticos in vitro, verificando que fueran efectivos en un sistema celular donde los complejos de replicación podrían no alcanzarse, al encontrarse en complejos de replicación membranosos dentro de la célula (45). En segundo lugar, los replicones permitieron acelerar el estudio de mecanismos de acción y de determinar los perfiles de resistencia a los fármacos. Esto se debe a la posibilidad de imponer una doble presión selectiva de manera experimental: i) sobre el gen marcador presente en el replicón para forzar la selección de replicones funcionales; ii) sobre la diana terapéutica viral, en presencia de cantidades crecientes de compuesto antiviral, de forma que se seleccionan replicones portadores de mutaciones de escape para dicho compuesto. Esto ha permitido determinar la barrera genética a resistencia frente a distintos fármacos, así como las mutaciones asociadas a resistencia, una información de gran relevancia clínica a la hora de diseñar las combinaciones de fármacos para los tratamientos (46).

Además, nuevas generaciones de replicones en los que el marcador del primer cistrón de los replicones ha sido sustituido por marcadores fácilmente medibles, como el gen de la luciferasa o de una proteína fluorescente, han permitido cribar colecciones de compuestos sin necesidad de conocer la diana molecular. En este sentido, los inhibidores más potentes en el arsenal terapéutico frente al HCV, han sido descubiertos mediante cribado en un sistema basado en fenotipo, no sesgado a ninguna de las dianas moleculares conocidas (47). Por ejemplo, estudios de perfil genético a resistencia llevaron a identificar a NS5A, una proteína multifuncional sin actividad enzimática conocida, como diana molecular de fármacos como daclatasvir o ledipasvir, esenciales en el tratamiento de la hepatitis C, pero sin un mecanismo molecular plenamente esclarecido a día de hoy (47).

El cambio de paradigma en el tratamiento de la hepatitis C vino dado por la aprobación de un inhibidor de la actividad polimerasa de NS5B, sofosbuvir, en forma de precursor del principio activo que aseguraba un enorme incremento en la eficacia de versiones anteriores de los inhibidores basados en nucleósidos modificados (48). Dicho antiviral de acción directa fue el primero en ser aprobado para su uso en ausencia de interferón en la terapia. La concepción y síntesis del sofosbuvir, la llevó a cabo el Dr. Sofía, lo que le valió junto a los desarrolladores de los replicones subgenómicos de HCV, los Dres. Rice y Bartenschlager el Premio Lasker en 2016 (http://www.laskerfoundation.org/awards/show/hepatitis-c-replicon-system-and-drug-development/). Sofosbuvir, en combinación con otros fármacos frente a la proteasa o NS5A anteriormente mencionados, permitió dejar atrás la era de los tratamientos basados en interferón, tratamientos largos, de baja eficacia y plagados de efectos secundarios, y abrir la era de los antivirales de acción directa (DAA), con tasas de éxito cercanas al 100% en todas las poblaciones tratadas con un tratamiento oral de 8-12 semanas (44,45). Este hecho ha llevado a la OMS a elaborar un plan ambicioso de erradicación del virus de la hepatitis C, con el objetivo de reducir la incidencia en un 80% y mortalidad asociada a hepatitis C en un 65% para el año 2030, con un amplio arsenal de antivirales de acción directa como única herramienta terapéutica. En España, se ha elaborado un Plan Estratégico Nacional para la eliminación de la hepatitis C en los que ya se han tratado unos 144.000 pacientes con una tasa de curación del 95% .(https://www.mscbs.gob.es/ciudadanos/enfLesiones/enfTransmisibles/-hepatitisC/PlanEstrategicoHEPATITISC/home.htm).

A pesar de la calidad y cantidad de los DAA disponibles, el éxito de los planes de erradicación de la OMS pasan por la implementación de diversas políticas sanitarias que incluyen el control de calidad de los bancos de sangre así como políticas activas de reducción de daño en individuos adictos a drogas inyectables, entre otras (49). No obstante, entre los principales desafíos a día de hoy se encuentra el de identificar, diagnosticar y tratar a los más de 30 millones de personas infectadas que no han sido diagnosticadas y que, por lo tanto, desconocen que están infectadas por el virus (49).

4. REFERENCIAS

1. Foreman KJ, Marquez N, Dolgert A, Fukutaki K, Fullman N, McGaughey M, et al. Forecasting life expectancy, years of life lost, and all-cause and cause-specific mortality for 250 causes of death: reference and alternative scenarios for 2016-40 for 195 countries and territories. Lancet 2018; 392(10159):2052–90.
2. Guidotti LG, Chisari FV. Immunobiology and pathogenesis of viral hepatitis. Annu Rev Pathol 2006; 1 (1):23–61.
3. Wieland SF, Chisari FV. Stealth and cunning: hepatitis B and hepatitis C viruses. J Virol 2005; 15: 9369–80.
4. Wong DT, Mihm MD, Boyer JL, Jain D. Historical Path of Discovery of Viral Hepatitis. Harvard Medical Student Review 2015; 3:18–36.
5. Stokes JH. Epidemic infectious jaundice and its relarion to the therapy of syphilis. Archives of Internal Medicine American Medical Association 1920; 1;26(5):521–43.
6. Blumberg BS, Alter HJ, Visnich S. A “new” antigen in leukemia sera. JAMA American Medical Association 1965;191(7):541–6.
7. Alter HJ, Holland PV, Purcell RH, Lander JJ, Feinstone SM, Morrow AG, et al. Posttransfusion hepatitis after exclusion of commercial and hepatitis-B antigen-positive donors. Ann Intern Med. 1972 ; 77(5):691–9.
8. Feinstone SM, Kapikian AZ, Purceli RH. Hepatitis A detection by immune electron microscopy of a viruslike antigen associated with acute illness. Science 1973; 182(4116):1026–8.
9. Feinstone SM, Kapikian AZ, Purcell RH, Alter HJ, Holland PV. Transfusion-associated hepatitis not due to viral hepatitis type A or B. N Engl J Med. 1975; 292(15):767–70.
10. Alter HJ. The dominant role of non-A, non-B in the pathogenesis of post-transfusion hepatitis: a clinical assessment. Clin Gastroenterol 1980; 9(1):155–70.
11. Houghton M. The long and winding road leading to the identification of the hepatitis C virus. J Hepatol 2009; 51(5):939–48.
12. He LF, Alling D, Popkin T, Shapiro M, Alter HJ, Purcell RH. Determining the size of non-A, non-B hepatitis virus by filtration. J Infect Dis. 1987; 156(4):636–40.
13. Feinstone SM, Mihalik KB, Kamimura T, Alter HJ, London WT, Purcell RH. Inactivation of hepatitis B virus and non-A, non-B hepatitis by chloroform. Infect Immun. American Society for Microbiology Journals 1983; 41(2):816–21.
14. McCullagh KG, Davies JA, Sim IS, Dawson KM, O’Neill GJ, Doel SM, et al. Biological properties of human interferon beta 1 synthesized in recombinant bacteria. J Interferon Res 1983;3(1):97–111.
15. Shimizu YK, Oomura M, Abe K, Uno M, Yamada E, Ono Y, et al. Production of antibody associated with non-A, non-B hepatitis in a chimpanzee lymphoblastoid cell line established by in vitro transformation with Epstein-Barr virus. Proc Natl Acad Sci USA. National Academy of Sciences 1985; 82(7):2138–42.
16. Choo QL, Kuo G, Weiner AJ, Overby LR, Bradley DW, Houghton M. Isolation of a cDNA clone derived from a blood-borne non-A, non-B viral hepatitis genome. Science 1989; 244(4902):359–62.
17. Kuo G, Choo Q, Alter H, Gitnick G, Redeker A, Purcell R, et al. An assay for circulating antibodies to a major etiologic virus of human non-A, non-B hepatitis. Science 1989; 244(4902):362–4.
18. Alter HJ, Purcell RH, Shih JW, Melpolder JC, Houghton M, Choo QL, et al. Detection of antibody to hepatitis C virus in prospectively followed transfusion recipients with acute and chronic non-A, non-B hepatitis. N Engl J Med 1989; 321(22):1494–500.
19. Chien DY, Choo QL, Tabrizi A, Kuo C, McFarland J, Berger K, et al. Diagnosis of hepatitis C virus (HCV) infection using an immunodominant chimeric polyprotein to capture circulating antibodies: reevaluation of the role of HCV in liver disease. Proc Natl Acad Sci 1992; 89(21):10011–5.
20. Kleinman S, Alter H, Busch M, Holland P, Tegtmeier G, Nelles M, et al. Increased detection of hepatitis C virus (HCV)-infected blood donors by a multiple-antigen HCV enzyme immunoassay. Transfusion 1992; 32(9):805–13.
21. Grakoui A, Wychowski C, Lin C, Feinstone SM, Rice CM. Expression and identification of hepatitis C virus polyprotein cleavage products. J Virol. American Society for Microbiology Journals 1993; 67(3):1385–95.
22. Lin C, Lindenbach BD, Prágai BM, McCourt DW, Rice CM. Processing in the hepatitis C virus E2-NS2 region: identification of p7 and two distinct E2-specific products with different C termini. J Virol 1994; 68(8):5063–73.
23. Dubuisson J, Hsu HH, Cheung RC, Greenberg HB, Russell DG, Rice CM. Formation and intracellular localization of hepatitis C virus envelope glycoprotein complexes expressed by recombinant vaccinia and Sindbis viruses. J Virol 1994; 68(10):6147–60.
24. Grakoui A, McCourt DW, Wychowski C, Feinstone SM, Rice CM. A second hepatitis C virus-encoded proteinase. Proc Natl Acad Sci 1993; 90(22):10583–7.
25. Lin C, Rice CM. The hepatitis C virus NS3 serine proteinase and NS4A cofactor: establishment of a cell-free trans-processing assay. Proc Natl Acad Sci 1995; 92(17):7622–6.
26. Kolykhalov AA, Agapov EV, Blight KJ, Mihalik K, Feinstone SM, Rice CM. Transmission of hepatitis C by intrahepatic inoculation with transcribed RNA. Science 1997; 277(5325):570–4.
27. Yanagi M, Purcell RH, Emerson SU, Bukh J. Transcripts from a single full-length cDNA clone of hepatitis C virus are infectious when directly transfected into the liver of a c