Page 75 - Demo

ANALESRANFwww.analesranf.comA. Seis pacientes ten%u00edan c%u00e1ncer de p%u00e1ncreas,B. Tres pacientes con c%u00e1ncer de v%u00edas biliares,C. Uno con c%u00e1ncer g%u00e1strico, D. Una pacientecon c%u00e1ncer de trompas de Falopio, E. Unpaciente con c%u00e1ncer de es%u00f3fago, F. Unapaciente con c%u00e1ncer de ovario, G. Una conc%u00e1ncer de cuello uterino y H. Una con c%u00e1ncerde mama triple negativo (30).A diferencia de los otros estudios, en esteensayo los pacientes no recibieron terapia depreacondicionamiento, las razonesmencionadas en el estudio son: 1) El riesgo deproliferaci%u00f3n incontrolada de las c%u00e9lulasMPTK-CAR-T, debido a su modificaci%u00f3n del genPD1, 2) El aumento del riesgo de probabilidadde que los pacientes contraigan enfermedadesintrahospitalarias, 3) Otros estudios hanevidenciado que la terapia linfodepletora dequimioterapia presenta m%u00e1s riesgos quebeneficios. Los pacientes recibieron una dosisde c%u00e9lulas MPTK-CAR-T que iba en aumento yque estaba dividida en cuatro niveles: 1) 0,1%u20130,2 %u00d7 10 6 c%u00e9lulas CAR-T/kg, 2) 0,5%u20131,0 %u00d7 10 6c%u00e9lulas CAR-T/kg, 3) 1,5%u20133,0 %u00d7 10 6 c%u00e9lulasCAR-T/kg y 4) 4,5%u20139,0%u00d7 106 c%u00e9lulas CAR-T/kg.Los individuos en estudio no presentaronneurotoxicidad, s%u00edndrome de liberaci%u00f3n decitoquinas (RSC por sus siglas en ingl%u00e9s),tampoco presentaron reacciones autoinmunes(30).Por otro lado, luego de la infusi%u00f3n: A. Lospacientes 5 y 16 evidenciaron un aumento deIL-6, B. Los pacientes 13 y 14 evidenciaron unaumento de IL-10 y C. El paciente 17 evidenci%u00f3un aumento de IL-8. Sin embargo, ning%u00fanpaciente present%u00f3 otra citocina elevada m%u00e1sde 10 veces su valor inicial. Los efectosadversos incluyeron derrame pleural, ascitis,derrame peric%u00e1rdico leve. La mayor%u00eda fuemanejable cl%u00ednicamente y su gradificaci%u00f3n fuede 3 o menos. Dos semanas despu%u00e9s de lainfusi%u00f3n, se tomaron biopsias cuyo resultadoindic%u00f3 un alto nivel de c%u00e9lulas MPTK-CAR-T, loque se%u00f1ala la efectividad de la terapia, perotras 3 semanas se volvieron indetectables, loque demuestra que las c%u00e9lulas MPTK-CAR-Tpodr%u00edan transitar e infiltrarse en los tumores,linfodepletora debido al alto riesgo deinmunosupresi%u00f3n por: a) disminuci%u00f3n deseguridad, pues la linfodepleci%u00f3n podr%u00edacausar proliferaci%u00f3n descontroladas de c%u00e9lulasCAR-T con alteraci%u00f3n de PD-1; b) podr%u00eda causaraumento de posibilidades de que los pacientescontraigan enfermedades infecciosasintrahospitalarias (30). 3.3. Ensayos Cl%u00ednicos CAR-T-dependientes Los ensayos de esta categor%u00eda se resumen enla Tabla 1. 3.3.1. Terapia c%u00e1ncer s%u00f3lido en pacientesadultosEste estudio fue realizado con una estrategiadiferente a la de los otros ensayos, el Dr. Wanget al. utilizaron como blanco una prote%u00ednallamada mesotelina (MSLN), prote%u00edna que seexpresa en varios tumores s%u00f3lidos, pero que seencuentra en baja cantidad en los tejidossanos. Los antecedentes de este estudiofueron dos ensayos, uno pre-cl%u00ednico y unocl%u00ednico, ambos demuestran una baja eficaciay una alta seguridad al inocular c%u00e9lulas CAR-Tdirigidas a MSLN. En este estudio combinaronla tecnolog%u00eda CRISPR-Cas9 con unatransducci%u00f3n lentiviral para producir c%u00e9lulasCAR-T, dirigidas a MSLN con alteraci%u00f3n en PD1.Para fabricar las c%u00e9lulas MPTK-CAR-T seextrajeron por leucof%u00e9resis los PBMC depacientes sanos mediante centrifugaci%u00f3n eld%u00eda 0. Las c%u00e9lulas obtenidas se separaron conperlas magn%u00e9ticas anti CD4-CD8. Luego, estasc%u00e9lulas se electroporaron con CRISPR-Cas9 ylos sgRNA dirigidos al TCR y PD1 de loslinfocitos, junto a un vector lentiviral quecodifica el P4 CAR, que es un constructoutilizando el P4scFv derivado de un anticuerpoanti-MSLN completamente humano (30). Este ensayo cl%u00ednico de 17 pacientes adultoscon tumores s%u00f3lidos avanzados o metast%u00e1sicosexpresaban mesotelina positiva, sin embargo,dos pacientes se excluyeron por no contar conresultados o no expresar PD-L1. Los pacientesdel estudio ten%u00edan diferentes tipos de c%u00e1ncer:Modulaci%u00f3n del sistema inmune para combatir elc%u00e1ncer mediante CRISPR-Cas9, dependiente oindependiente de la tecnolog%u00eda CAR-TSamuel Torrej%u00f3n y Caroline Weinstein73 An. R. Acad. Farm.Vol. 91. n%u00ba 1 (2025) %u00b7 pp. 67-82