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ANALESRANFwww.analesranf.comAs%u00ed, el a%u00f1o pasado se aprobaron el Roctavianpara hemofilia A (23) y el Hemgenix (24) parahemofilia B, basados ambos en vectores viralesadenoasociados que se administran por v%u00edaintravenosa.La pregunta clave es si mediante estosprocedimientos se curar%u00e1 la hemofilia. Larespuesta, hoy por hoy, es que no. No se corrige lacausa end%u00f3gena mutacional y en consecuencia seproduce la expresi%u00f3n de la prote%u00edna durante unospocos a%u00f1os y con fenotipos leves o moderados. Hayestudios muy interesantes, entre los que seencuentra la colaboraci%u00f3n de nuestro grupo deinvestigaci%u00f3n con la Dra. Follenzi de la Universidadde Piamonte en Novara (Italia) y la Dra. M%u00aa Jos%u00e9S%u00e1nchez de la Universidad Pablo de Olavide deSevilla, en que intentamos corregir precisamentemediante t%u00e9cnicas de terapia celular y edici%u00f3ng%u00e9nica con CRISPR la mutaci%u00f3n en hemofilia A enlos estadios embrionario y fetal (25, 26).%u00bfCu%u00e1les son los inconvenientes actuales de estosprotocolos de terapia g%u00e9nica que hay quesolventar? En primer lugar, la alta variabilidadindividual en la respuesta. Esto hace que al existirya un tratamiento recombinante actual muy eficazy seguro para los pacientes con hemofilia, laterapia g%u00e9nica no representa, hoy por hoy, untratamiento de primera l%u00ednea. La segunda cuesti%u00f3nes que se alcanzan fenotipos moderados o leves(39 al 50% del valor de referencia). Tanto eldecaimiento de la expresi%u00f3n de la prote%u00edna con eltiempo como los niveles alcanzados, se puedenexplicar primero porque el virus no es integrativode genoma, pero fundamentalmente por la altainmunogenicidad que presenta la c%u00e1pside de estetipo de virus adenoasociados que se deriva en unaimportante hepatotoxicidad con un aumento en lastransaminasas. Esto obliga al uso concomitante deinmunosupresores, como son los corticoides, consus bien conocidos efectos adversos. Y, por %u00faltimo,y no menos importante, es su coste que ronda los3 millones de euros por inyecci%u00f3n, lo que hacedesconfiar de su eficiencia en la relaci%u00f3n costebeneficio, teniendo en cuenta que tampocorepresentan estos protocolos la cura de laenfermedad.Las terapias avanzadas si funcionan bien ser%u00e1nun hito, pero atenci%u00f3n porque vamos, hoy por hoy,por caminos emp%u00edricos en lo que respecta a sus4. %u00bfA D%u00d3NDE NOS PUEDE LLEVAR TODO ESTO?En general, seremos capaces, por ejemplo, decorregir un defecto hereditario en los genes;reproducir una enfermedad gen%u00e9tica en unorganismo; curar el c%u00e1ncer medianteinmunoterapia y CAR-T; lograr, por ejemplo, quelos ni%u00f1os con inmunodeficiencia combinada severasalgan de sus burbujas o que se devuelva el colorde la vida a aquellas personas que padecenacromatopsia. Tambi%u00e9n, que podamos controlar alargo plazo el sangrado en aquellos pacientes concoagulopat%u00edas cong%u00e9nitas mediante las terapiasavanzadas, terapia celular o terapia g%u00e9nica.El gran avance en el tratamiento de lascoagulopat%u00edas cong%u00e9nitas y en concreto enhemofilia A y B ha sido la incursi%u00f3n de los f%u00e1rmacosbiotecnol%u00f3gicos de origen recombinante en base alos plasm%u00e1ticos. Presentan una larga vida media,gracias a la modificaci%u00f3n en su estructura, porpegilaci%u00f3n por ejemplo o por coexpresi%u00f3n conalb%u00famina o inmunoglobulinas; son m%u00e1s eficaces ycon menos efectos adversos; son el tratamiento%u00f3ptimo y el de elecci%u00f3n para hemofilia A y B;permiten una mejor inserci%u00f3n laboral y social; unaalta calidad de vida; una muy buena adherencia yno tienen efectos secundarios ni riesgos deinfecci%u00f3n por pat%u00f3genos. Adem%u00e1s, presentan unamuy baja inmunogenicidad ya que se obtienen y semodifican postraduccionalmente en c%u00e9lulas deorigen humano. Pero realmente la novedad farmacol%u00f3gica deeste siglo XXI para la hemofilia ha sido elestablecimiento de los nuevos protocolos deterapias avanzadas. Son procedimientos factiblestanto para enfermedades monog%u00e9nicas comopolig%u00e9nicas y se justifican claramente enpatolog%u00edas graves o cr%u00f3nicas, cuando no existe untratamiento o si lo hay este es tedioso, inc%u00f3modoo con graves efectos secundarios adversos.En hemofilia las c%u00e9lulas pluripotentes inducibles(iPSCs) son las c%u00e9lulas estrella para terapia celular,y en terapia g%u00e9nica, los vectores adenoasociadosy lentivirales son los de mayor potencial cl%u00ednico,en protocolos de terapia g%u00e9nica in vivo en que seinyecta en el torrente sangu%u00edneo el propio vectorque porta el gen terap%u00e9utico de factor VIII o defactor IX.La magia de la Farmacobiotecnolog%u00eda: De las magistrales a los virus recombinantes en terapia g%u00e9nicaAntonio Liras Mart%u00edn 305 An. R. Acad. Farm.Vol. 90. n%u00ba 3 (2024) %u00b7 pp. 299-311