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alfa del receptor activado por proliferador deperoxisomas (del ingl%u00e9s, peroxisome proliferatoractivated receptor-%u03b3 coactivator-1a, PGC-1a) y Cidea(124).3.1.El impacto de los f%u00e1rmacos antipsic%u00f3ticos desegunda generaci%u00f3n en la termog%u00e9nesis del TAMDurante muchos a%u00f1os se reconoci%u00f3 que TAM erafuncionalmente importante para la aclimataci%u00f3n al fr%u00edoen peque%u00f1os mam%u00edferos, como ratones y ratas, y enhumanos reci%u00e9n nacidos. Estudios recientes que utilizantomograf%u00eda por emisi%u00f3n de positrones con 18Ffluorodesoxiglucosa combinada con tomograf%u00edacomputarizada han demostrado la existencia de %u00e1reasde TAM metab%u00f3licamente activo en humanos adultos(24, 125), que est%u00e1 controlado funcionalmente tantopor catecolaminas como por insulina (126). Mientrasque la diferenciaci%u00f3n de los adipocitos marronesaumenta el gasto energ%u00e9tico y contribuye a la reducci%u00f3ndel peso corporal (127), la disminuci%u00f3n de laadipog%u00e9nesis de los adipocitos marrones est%u00e1relacionada con la obesidad y la resistencia a la insulina(128).En un intento por descifrar la contribuci%u00f3n de losadipocitos marrones en el aumento de peso inducidopor los FASG, Oh et al. diferenciaron una l%u00ednea celularde adipocitos marrones murinos en presencia declozapina (40 %u00b5M), quetiapina (30 %u00b5M) o ziprasidona (10%u00b5M). En el d%u00eda 8 de diferenciaci%u00f3n, la clozapina inhibi%u00f3casi por completo la expresi%u00f3n de PRDM16, UCP-1 yCidea. La quetiapina tambi%u00e9n redujo la expresi%u00f3n deestos genes, pero su efecto fue menos potente.Adem%u00e1s, el tratamiento con ziprasidona inhibi%u00f3 laexpresi%u00f3n de PPAR-g al inicio, pero no al final delproceso de diferenciaci%u00f3n. Estos hallazgos seconfirmaron con la tinci%u00f3n de l%u00edpidos con Oil Red-O, quemostr%u00f3 una inhibici%u00f3n casi completa de la adipog%u00e9nesismarr%u00f3n con clozapina, una inhibici%u00f3n moderada conquetiapina y ausencia de inhibici%u00f3n con ziprasidona(129). Paralelamente al programa termog%u00e9nico, es bienconocido en roedores que los adipocitos marrones sediferencian al final de la vida fetal a trav%u00e9s de unprograma adipog%u00e9nico relacionado con la s%u00edntesis del%u00edpidos y la expresi%u00f3n de enzimas lipog%u00e9nicas, lo queresulta en un fenotipo de gotas de grasa multiloculares(130). En el estudio mencionado anteriormente, laclozapina redujo los niveles de expresi%u00f3n de los genesque codifican las prote%u00ednas ACC, SCD1, GLUT4, laprote%u00edna de adipocitos 2 (AP2) y CD36, pero no FAS. Encontraste con la respuesta de la clozapina, laquetiapina aument%u00f3 los niveles de ACC y FAS, mientrasque el tratamiento con ziprasidona no modul%u00f3 laexpresi%u00f3n de los genes lipog%u00e9nicos (129) (Figura 2A). Esimportante mencionar que los efectos de los FASG en ladiferenciaci%u00f3n de los adipocitos marrones sesecundarios metab%u00f3licos inducidos por los FASG. Porejemplo, en una cohorte de 30 individuos conesquizofrenia bajo tratamiento estable con olanzapina,Taveira et al. testaron el efecto de la coadministraci%u00f3nde naproxeno, un antagonista de los receptoresopioides. Esta terapia combinatoria disminuy%u00f3 la masagrasa corporal y aument%u00f3 la masa libre de grasa (masamagra), lo que confiere protecci%u00f3n frente al aumentode peso. Aunque este estudio no prueba que el aumentode peso asociado a la olanzapina es inducido por laactivaci%u00f3n del sistema opioide ya que por s%u00ed solo estesistema tiene la capacidad de mejorar el control delpeso corporal, sugiere que el bloqueo de los receptoresopioides podr%u00eda contrarrestar las alteraciones delmetabolismo lip%u00eddico asociadas al tratamiento con losFASG (122).El impacto molecular de la terapia con FASG en eltejido adiposo humano a%u00fan no se conoce en profundidady, de hecho, se han publicado varios estudioscontradictorios. Una posible explicaci%u00f3n de estasdiscrepancias es la variabilidad en los grupos controlutilizados en los estudios cl%u00ednicos (edad, IMC, sexo,tabaquismo, entre otros par%u00e1metros). Adem%u00e1s, elefecto de los FASG es claramente diferente entrevoluntarios sanos y personas con esquizofrenia u otrostrastornos psic%u00f3ticos, por lo que es posible que omitanalteraciones espec%u00edficas de la enfermedad en estudioscon sujetos sanos. Es importante destacar que lasalteraciones en la adiposidad y el aumento del IMCobservados en individuos sometidos a tratamientos conFASG est%u00e1n estrechamente relacionadas con lacomorbilidad cardiometab%u00f3lica y la mortalidad. Enconsecuencia, se requieren estudios adicionales paracomprender el impacto directo (o indirecto) de estosagentes en el tejido adiposo humano en lo que respectaa la diferenciaci%u00f3n, la expresi%u00f3n g%u00e9nica, las v%u00edasmetab%u00f3licas y los patrones secretores.3. EFECTO DE LOS F%u00c1RMACOS ANTIPSIC%u00d3TICOSDE SEGUNDA GENERACI%u00d3N EN EL TEJIDOADIPOSO MARR%u00d3NEl TAM es el principal modulador de la termog%u00e9nesisadaptativa que funciona para mantener la temperaturacorporal en ambientes fr%u00edos. A diferencia del TAB, talcomo se ha se%u00f1alado anteriormente, los adipocitosmarrones expresan la UCP-1 que disipa energ%u00eda enforma de calor (21-23). Sin embargo, a pesar de susdiferentes funciones, la diferenciaci%u00f3n de los adipocitosblancos y marrones est%u00e1 controlada por cascadas detranscripci%u00f3n similares (123), aunque la adipog%u00e9nesisdel TAM requiere la expresi%u00f3n de factores detranscripci%u00f3n adicionales como la prote%u00edna de zincPRDM16, que forma un complejo con C/EBP- b y activaPPAR-g2, lo que resulta en la expresi%u00f3n de marcadoresespec%u00edficos del TAM como UCP-1, coactivador gamma 132ANALESRANFwww.analesranf.comSecond-generation antipsychotic drugs and their impact onadipose tissuePatricia Rada, V%u00edtor Ferreira y %u00c1ngela M. ValverdeAn. R. Acad. Farm.Vol. 90. n%u00ba 1 (2024) %u00b7 pp. 21-44