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ANALESRANFwww.analesranf.comreguladas por se%u00f1ales extracelulares (del ingl%u00e9s,extracellular-signal-regulated kinase, ERK) en losastrocitos (116) y, en consecuencia, apuntando alcomplejo receptor S100B/D2 como una potencial dianamolecular de los FASG (114).Los voluntarios sanos son fundamentales en estudiosde ensayos cl%u00ednicos porque normalmente no han estadoexpuestos a los tratamientos farmacol%u00f3gicos evaluadosy pueden proporcionar informaci%u00f3n sobre los efectos deltratamiento en s%u00ed mismo, independientemente de lapatolog%u00eda. En voluntarios sanos, una dosis %u00fanica deolanzapina (10 mg) eleva los niveles de glucosa enayunas en las primeras 4,25 horas despu%u00e9s de laadministraci%u00f3n, sin alterar el peso corporal, y tambi%u00e9ndisminuye los niveles de cortisol y %u00e1cidos grasos libresen suero (117). Dado que el cortisol activa la LPL en elh%u00edgado y la ATGL en los adipocitos (118), su disminuci%u00f3npodr%u00eda explicar la reducci%u00f3n de los niveles de %u00e1cidosgrasos libres. Tambi%u00e9n se encontr%u00f3 una disminuci%u00f3n enlas concentraciones de %u00e1cidos grasos libres en ayunas yposprandiales en voluntarios sanos que recibieronolanzapina (10 mg/d%u00eda) durante 8 d%u00edas, lo que se asoci%u00f3con un aumento en los niveles nocturnos deadiponectina independientemente de las alteracionesen el IMC (119). Adem%u00e1s, el tratamiento durante 15 d%u00edascon olanzapina (10 mg/d%u00eda) en hombres sanos elev%u00f3 losniveles de adiponectina, leptina y TNF-a, y disminuy%u00f3los de grelina, sin encontrarse una correlaci%u00f3n concambios en la adiposidad (120). En general, estosestudios ilustran el efecto directo de los FASG en elorganismo independientemente de las alteraciones enel peso corporal o la adiposidad (117).Debido a que la esquizofrenia puede manifestarse enla edad adulta temprana, algunos estudios se hancentrado en cohortes de individuos m%u00e1s j%u00f3venes. Unestudio en personas de 6 a 18 a%u00f1os sin tratamientoprevio con FASG diagnosticados con trastornos deconducta disruptiva y tratados aleatoriamente conaripiprazol, olanzapina o risperidona (com%u00fanmenteutilizado en ni%u00f1os) durante 12 semanas mostr%u00f3 que laolanzapina conduce a un mayor aumento de peso(4,12%) en comparaci%u00f3n con el aripiprazol (1,66%) o larisperidona (1,18%), asociado con un aumento de lagrasa subcut%u00e1nea (119). Adem%u00e1s, los individuos tratadoscon olanzapina o aripiprazol mostraron una reducci%u00f3nen la captaci%u00f3n de glucosa estimulada por la insulina(29,34% y 30,26%, respectivamente), lo que indica unasituaci%u00f3n de resistencia a la insulina. El aumento delpeso corporal y la reducci%u00f3n de la sensibilidad a lainsulina en las primeras 12 semanas de tratamientopodr%u00edan ser responsables de la futura morbilidad ymortalidad cardiometab%u00f3lica asociada con eltratamiento con FASG en la poblaci%u00f3n joven (121).La reciente introducci%u00f3n de tratamientoscombinatorios ha mejorado algunos de los efectosgrupo de olanzapina que en el grupo de risperidona.Adem%u00e1s, mientras que los niveles de adiponectinaaumentaron significativamente con el tiempo en elgrupo de risperidona, disminuyeron significativamenteen el grupo de olanzapina. Por el contrario, no seencontraron diferencias significativas entre grupos enlos niveles de glucosa e insulina en ayunas, lo quesugiere que el efecto de la olanzapina en los niveles deadiponectina precede a las disfunciones en elmetabolismo sist%u00e9mico de la glucosa (109). En unestudio similar, Richards et al. (110) examinaron losefectos de la olanzapina y otros FASG sobre los nivelesde adiponectina en personas con esquizofrenia versuscontroles sanos comparables, y encontraronhipoadiponectinemia asociada a olanzapina con unadisminuci%u00f3n espec%u00edfica de las formas de la prote%u00edna dealto peso molecular. Sin embargo, en este estudio no seencontraron alteraciones en la expresi%u00f3n deadiponectina o en la composici%u00f3n de mult%u00edmeros enadipocitos primarios aislados de TAB subcut%u00e1neo ytratados ex vivo con olanzapina (10 ng/ml) hasta 7 d%u00edas.Estos resultados apuntan a la idea de que lasalteraciones en la expresi%u00f3n y secreci%u00f3n deadiponectina podr%u00edan ocurrir progresivamente.M%u00e1s all%u00e1 de los efectos espec%u00edficos de los FASG sobrelos par%u00e1metros metab%u00f3licos, tambi%u00e9n se debenconsiderar los cambios espec%u00edficos de la enfermedad.En un estudio realizado con 9 individuos no diab%u00e9ticossin medicaci%u00f3n y controles emparejados, Cohn et al.evidenciaron una resistencia a la insulina relacionadacon la esquizofrenia con una compensaci%u00f3n inadecuadaen la secreci%u00f3n de insulina (111). Sin embargo, esto nose asoci%u00f3 con una p%u00e9rdida significativa de los niveles deadiponectina, como s%u00ed se ha descrito en otro estudio enindividuos con esquizofrenia sin medicaci%u00f3n (112). Seconoce que los niveles de adiponectina pueden verseinfluenciados por el sexo, ya que la testosteronamodula su expresi%u00f3n, as%u00ed como la secreci%u00f3n demult%u00edmeros in vitro (113). Por tanto, los efectosindirectos y directos de los f%u00e1rmacos, los fen%u00f3menosinflamatorios y/o la hipoadiponectinemia tambi%u00e9npueden considerarse mecanismos potenciales para lasalteraciones metab%u00f3licas inducidas por los FASG (108).Asimismo, los niveles plasm%u00e1ticos de la prote%u00edna Bfijadora de calcio (del ingl%u00e9s, S100 calcium bindingprotein b, S100B) aumentan en mujeres, pero no enhombres, tratados con clozapina (125 a 900 mg/d%u00eda) yse correlacionan positivamente con el IMC, lo quese%u00f1ala una posible relaci%u00f3n entre esta prote%u00edna y elaumento de adiposidad (114). Cabe mencionar que apesar de que se ha postulado que los astrocitos son las%u00fanicas c%u00e9lulas que expresan y secretan S100B, tambi%u00e9nse ha demostrado que los adipocitos secretan S100B enun proceso que est%u00e1 controlado negativamente por lainsulina (115). S100B inhibe la adenilato ciclasaactivando los receptores D2 y potenciando las quinasasF%u00e1rmacos antipsic%u00f3ticos de segunda generaci%u00f3n y su impactoen el tejido adiposoPatricia Rada, V%u00edtor Ferreira y %u00c1ngela M. Valverde31 An. R.Acad. Farm.Vol. 90. n%u00ba 1 (2024) %u00b7 pp. 21-44