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ANALESRANFwww.analesranf.commg/kg/d%u00eda, v%u00eda intraperitoneal) aumenta la ingesta y elpeso corporal, asociada a una reducci%u00f3n de la actividadlocomotora en los primeros 2 d%u00edas despu%u00e9s de la primerainyecci%u00f3n, sin producir alteraciones en la temperaturacorporal central en este per%u00edodo de tiempo (159). Sinembargo, al final de la tercera semana, la temperaturacorporal de los animales que recibieron risperidonaaument%u00f3, y esto se asoci%u00f3 con una menor actividadlocomotora durante la fase de oscuridad. Adem%u00e1s, larisperidona elev%u00f3 la expresi%u00f3n de UCP- 1 en el TAM yUCP-3 en el m%u00fasculo gastrocnemio, mientras que elARNm que codifica la orexina A disminuy%u00f3 en elhipot%u00e1lamo. Estos resultados sugieren que el aumentode peso inducido por la risperidona en ratones es unaconsecuencia de una mayor ingesta y una actividadreducida, mientras que la mayor temperatura corporalpuede ser el resultado de la termog%u00e9nesis inducida porla dieta y un aumento de UCP-1 y UCP-3 junto con unareducci%u00f3n en la expresi%u00f3n hipotal%u00e1mica de la orexina A(159). Por el contrario, utilizando ratas macho SpragueDawley tratadas con olanzapina (1 mg/kg/d%u00eda)suplementada en la dieta durante 6 semanas, MinetRinguet et al. no detectaron alteraciones en latermog%u00e9nesis mitocondrial en el TAM de los animalestratados con olanzapina. Incluso en presencia deguanosina difosfato, que inhibe la UCP-1, las tasasrespiratorias a diferentes potenciales de membrana nomostraron alteraciones en la conductancia de protonesdespu%u00e9s del tratamiento (160). Teniendo en cuenta losresultados aparentemente contradictorios en algunosde estos estudios, no podemos descartar que estosresultados puedan estar relacionados, al menos enparte, con las diferentes afinidades de uni%u00f3n, dosis y/orutas de administraci%u00f3n de los FASG evaluados.Por otra parte, se han probado tratamientoscombinatorios para contrarrestar los efectossecundarios de los FASG en la funci%u00f3n del TAM. Enconcreto, y dado que se identific%u00f3 el antagonismo deestos f%u00e1rmacos con los receptores histamin%u00e9rgicos comouno de los principales contribuyentes a las alteracionesdel peso corporal, se prob%u00f3 betahistina, agonista delreceptor H1 y antagonista del receptor H3, en ratashembra Sprague-Dawley como contratamiento con laolanzapina (3 mg/kg/d%u00eda en masa de galletas) durante3 semanas despu%u00e9s de 23 d%u00edas de tratamiento conolanzapina y posteriormente seguido de 19 d%u00edas delavado (161). El cotratamiento con betahistina redujoen un (45 % la ganancia de peso corporal inducida porolanzapina y contrarrest%u00f3 los aumentos inducidos por laolanzapina del receptor H1 y de la fosforilaci%u00f3n deAMPKa en el hipot%u00e1lamo, as%u00ed como la disminuci%u00f3n deUCP-1 y PGC-1a en el TAM. Es importante destacar queeste trabajo condujo a la hip%u00f3tesis de que la activaci%u00f3nde AMPK inducida por olanzapina en el hipot%u00e1lamola prote%u00edna FOS en las neuronas de la m%u00e9dula espinalque proyectan en el tronco cerebral e hipot%u00e1lamo,sugiriendo su activaci%u00f3n excitatoria, y se observ%u00f3tambi%u00e9n que algunas de estas neuronas,espec%u00edficamente las ubicadas en la regi%u00f3n perifornicaldel hipot%u00e1lamo lateral, eran positivas para la orexina A(150), un neuropeptido clave en las neuronas delhipot%u00e1lamo lateral dirigidas al TAM (152). En un estudioanterior, la activaci%u00f3n de estas neuronas tras eltratamiento con olanzapina se asoci%u00f3 con hiperfagia,probablemente debido a que sus proyecciones sedirigen a las %u00e1reas asociadas con el hambre en lacorteza cerebral (153). Adem%u00e1s, las mismas neuronasorexina A-positivas en la regi%u00f3n perifornical delhipot%u00e1lamo proyectan sus axones a regionesrelacionadas con la ingesta de alimentos y latermog%u00e9nesis (154), lo que corrobora que la activaci%u00f3nde estas neuronas por la olanzapina proporciona unaposible explicaci%u00f3n de los cambios mediados por losFASG tanto en la ingesta como en el gasto energ%u00e9tico,provocando as%u00ed al aumento de peso. Otro posible factorrelacionado con la disminuci%u00f3n de la termog%u00e9nesis porparte de los FASG es la estimulaci%u00f3n de diferentessubregiones del hipot%u00e1lamo lateral que pueden inducirrespuestas inhibidoras, limitando la actividad del nerviosimp%u00e1tico (155), aunque esto a%u00fan no se ha analizado enel TAM. En este escenario, la respuesta a la olanzapinamediar%u00eda acciones inhibidoras a nivel de la m%u00e9dulaespinal; sin embargo, se necesitan m%u00e1s estudios paracomprender completamente la participaci%u00f3n del ejehipot%u00e1lamo-TAM en los efectos secundarios inducidospor los FASG (150). Adem%u00e1s, se ha demostrado queS100B y su chaperona calsyntenin 3b influyenpositivamente en la inervaci%u00f3n simp%u00e1tica del TAM,mientras que su deficiencia predispone a los ratones ala obesidad inducida por la dieta (156). Como semencion%u00f3 anteriormente, el S100B aumenta en elplasma de mujeres bajo tratamiento con clozapina(114); sin embargo, cabe mencionar que una elevaci%u00f3nde S100B circulante no significa necesariamente unefecto positivo en la inervaci%u00f3n funcional del TAM, yaque esta adipoquina puede activar c%u00e9lulas inmunesinnatas mediante la interacci%u00f3n con receptores paraproductos finales de glicaci%u00f3n avanzada (del ingl%u00e9s,Receptor for Advanced Glycation Endproducts, RAGE)(157), lo que podr%u00eda resultar en una sensibilidaddefectuosa a la insulina y una funci%u00f3n termog%u00e9nicaalterada en el TAM (158). En este sentido, se requierenm%u00e1s estudios para dilucidar el efecto de la elevaci%u00f3nplasm%u00e1tica de S100B en el tratamiento con los FASG.Sin embargo, otros estudios describen diferentesefectos de los FASG sobre la expresi%u00f3n de los genestermog%u00e9nicos del TAM. El tratamiento de ratoneshembra C57Bl/6J con risperidona durante 3 semanas (4F%u00e1rmacos antipsic%u00f3ticos de segunda generaci%u00f3n y su impactoen el tejido adiposoPatricia Rada, V%u00edtor Ferreira y %u00c1ngela M. Valverde35 An. R.Acad. Farm.Vol. 90. n%u00ba 1 (2024) %u00b7 pp. 21-44