Page 28 - Demo

ANALESRANFwww.analesranf.comdesarrollo de un estado proinflamatorio cr%u00f3nico de bajogrado. De hecho, la exposici%u00f3n de los adipocitos 3T3-L1a clozapina (30 %u00b5M) durante 10 d%u00edas aument%u00f3 laexpresi%u00f3n de MCP-1 e IL-6 (62). Este aumento en laproducci%u00f3n de mol%u00e9culas proinflamatorias a su vezpromueve la resistencia a la insulina y exacerba ladisfunci%u00f3n metab%u00f3lica (71, 72). Es de destacar que laadiponectina puede bloquear la producci%u00f3n local decitoquinas proinflamatorias al antagonizar losreceptores tipo toll (del ingl%u00e9s, toll like receptor, TLR)(73) e inhibir a NF-kB (74, 75). Por lo tanto, lahipoadiponectinemia asociada con la hiperleptinemiatras los tratamientos con FASG se acompa%u00f1a de unamayor expresi%u00f3n y secreci%u00f3n de citoquinasproinflamatorias (61, 62). El patr%u00f3n alterado desecreci%u00f3n de citoquinas proinflamatorias en losadipocitos y la afinidad promiscua de los FASG porvarios receptores, incluidos los receptoreshistamin%u00e9rgicos H1, serotonin%u00e9rgicos 5-HT2c yadren%u00e9rgicos (35), son probablemente la causa deldesarrollo de resistencia a la insulina y T2D.2.3. Los f%u00e1rmacos antipsic%u00f3ticos de segundageneraci%u00f3n modulan la sensibilidad a la insulinay el transporte de glucosa en los adipocitosblancosAdem%u00e1s del control del balance energ%u00e9tico delorganismo, el TAB tambi%u00e9n regula el metabolismogluc%u00eddico y lip%u00eddico (16, 58, 76). El transporte de glucosaresultante de la activaci%u00f3n de la se%u00f1alizaci%u00f3n de lainsulina es muy relevante porque su metabolismoproporciona tanto %u00e1cidos grasos como glicerol para las%u00edntesis de TG (77, 78). Vestri et al. compararon losefectos de clozapina, olanzapina, risperidona yquetiapina (1%u2013500 %u00b5M) con los FAPG butirofenona ytrifluoperazina relativos al transporte de glucosainducido por insulina, as%u00ed como la lipog%u00e9nesis/lip%u00f3lisisen c%u00e9lulas 3T3-L1 y en adipocitos primarios de rata. Enambos sistemas, la olanzapina y la clozapina usadas aconcentraciones bajas (5 %u00b5M) redujeron fuertemente eltransporte de glucosa inducido por la insulina, mientrasque los FAPG no alteraron esta respuesta. Adem%u00e1s,todos los antipsic%u00f3ticos (testados a 100 %u00b5M) aumentaronla tasa de oxidaci%u00f3n de glucosa basal e inducida porinsulina (37). Curiosamente, otro estudio demostr%u00f3 quelas c%u00e9lulas 3T3-L1 tratadas con haloperidol, quetiapinao clozapina a la concentraci%u00f3n de 10 %u00b5M presentaronuna captaci%u00f3n de glucosa reducida sin alteraciones enla sensibilidad a la insulina o en la activaci%u00f3n delmediador de la se%u00f1alizaci%u00f3n de la insulina Akt/prote%u00ednaquinasa B, pero esto no ocurr%u00eda a la concentraci%u00f3n de 1%u00b5M (79). En esta l%u00ednea, Robinson et al. encontraron queconcentraciones m%u00e1s bajas de olanzapina (7-350 nM) noalteraron el transporte de glucosa basal o inducido porinsulina en las c%u00e9lulas 3T3-L1 (80). Estos resultadosL1 a clozapina (10%u201330 %u00b5M) durante 2 o 10 d%u00edas disminuy%u00f3los niveles de expresi%u00f3n g%u00e9nica de leptina, as%u00ed como susecreci%u00f3n al medio de cultivo (62). Adem%u00e1s, estetrabajo demostr%u00f3 el papel de los receptoresserotonin%u00e9rgicos 5-HT2c e histamin%u00e9rgicos H1 en elimpacto de la clozapina en la expresi%u00f3n y secreci%u00f3n deleptina, ya que se expresan de manera ubicua en elcerebro y los tejidos perif%u00e9ricos (65, 66) y desempe%u00f1anun papel importante en alteraciones/trastornos de lospatrones alimentarios que pueden conducir a unmetabolismo lip%u00eddico desregulado (67-69). Los autoresutilizaron histamina (agonista del receptor H1) ydifenhidramina (antagonista del receptor H1), as%u00ed comoserotonina (agonista del receptor 5-HT2c) y SB242084(antagonista del receptor 5-HT2c). El tratamiento acorto plazo de las c%u00e9lulas 3T3-L1 con histamina odifenhidramina no alter%u00f3 la secreci%u00f3n de leptina, lo quesugiere que este proceso no est%u00e1 mediado por losreceptores H1. Sin embargo, el tratamiento conserotonina disminuy%u00f3 la secreci%u00f3n de leptina encomparaci%u00f3n con las c%u00e9lulas control, aunque no seencontr%u00f3 ning%u00fan efecto sin%u00e9rgico o aditivo cuando secombin%u00f3 con clozapina (30 %u00b5M). Curiosamente, elSB242084 tambi%u00e9n disminuy%u00f3 la secreci%u00f3n de leptina enlos adipocitos3T3-L1, disminuyendo de forma dosisdependiente a%u00fan m%u00e1s la secreci%u00f3n de leptina cuando secombin%u00f3 con clozapina (30 y 50 %u00b5M). Sin embargo, estarelaci%u00f3n parece ser m%u00e1s compleja porque la serotoninano logr%u00f3 revertir este efecto al aumentar la secreci%u00f3nde leptina (Figura 1B) (62). Por el contrario, eltratamiento de ASC humanas con varios FASG aument%u00f3la expresi%u00f3n de leptina (61). Por consiguiente, serequieren m%u00e1s estudios para comprendercompletamente los mecanismos que regulan lasinteracciones entre los FASG y los receptoresserotonin%u00e9rgicos en la hipertrofia de los adipocitos y lasecreci%u00f3n de adipoquinas.Los adipocitos secretan citoquinas con propiedadesproinflamatorias que son los principales impulsores dela inflamaci%u00f3n cr%u00f3nica de bajo grado asociada a laobesidad y a sus consecuentes anomal%u00edas metab%u00f3licas(70). En el estudio antes mencionado de Sarvari et al.(61), el tratamiento in vitro de ASC humanas conolanzapina, ziprasidona, clozapina, quetiapina,aripiprazol, risperidona o haloperidol indujo laexpresi%u00f3n del factor de transcripci%u00f3n nuclear %u03baB (delingl%u00e9s, nuclear factor %u03baB, NF-%u03baB), un regulador clave dela respuesta inflamatoria, y un aumento en la expresi%u00f3nde las citoquinas proinflamatorias, como el factor denecrosis tumoral (del ingl%u00e9s, tumor necrosis factor,TNF)-a, interleuquina (IL)-1b, IL-8 y la prote%u00ednaquimioatrayente de monocitos 1 (del ingl%u00e9s, Monocytechemoattractant protein-1, MCP-1), en paralelo a lasecreci%u00f3n de IL-8 y MCP-1 al medio de cultivo. Estosresultados sugieren que los tratamientos antipsic%u00f3ticospodr%u00edan %u201csensibilizar%u201d o %u201cpredisponer%u201d para elF%u00e1rmacos antipsic%u00f3ticos de segunda generaci%u00f3n y su impactoen el tejido adiposoPatricia Rada, V%u00edtor Ferreira y %u00c1ngela M. Valverde27 An. R. Acad. Farm.Vol. 90. n%u00ba 1 (2024) %u00b7 pp. 21-44