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(83, 86). En este sentido, Albaugh et al. evidenciaronla asociaci%u00f3n entre el aumento de peso corporal y lahiperfagia a partir de las primeras 24 horas detratamiento en ratas hembra que recibieron olanzapinaadministrada por v%u00eda oral incluida en masa de galletas(81). En el mismo estudio, la administraci%u00f3n deolanzapina aument%u00f3 de los niveles de leptina, as%u00ed comode la adiposidad, induciendo una resistencia leve a lainsulina a partir del d%u00eda 12 de tratamiento, lo quesugiere que el aumento de peso inducido por laolanzapina podr%u00eda ser un efecto secundario de lahiperfagia relacionada con la resistencia a la leptina(hiperleptinemia). Por el contrario, en un estudiorealizado en ratas Sprague-Dawley hembra a las que seles inyect%u00f3 olanzapina (100 mg/kg) por v%u00edaintramuscular durante 14 d%u00edas en un tratamiento de 4inyecciones, Horska et al. describieron un aumento depeso corporal paralelo a una elevaci%u00f3n significativa enla cantidad de TAB visceral, pero sin hiperfagia (87).Adem%u00e1s, conjuntamente con los aumentos tanto en laadiposidad como en el tama%u00f1o de los adipocitos, Tan etal. encontraron que el tratamiento con olanzapina enel agua de bebida (entre 0,003 mg/ml y 0,03 mg/ml)provocaba alteraciones morfol%u00f3gicas en el TABsubcut%u00e1neo de ratas Wistar hembra, un efectorelacionado con el aumento del n%u00famero de c%u00e9lulasadiposas indiferenciadas en este dep%u00f3sito que fuedetectado al tercer d%u00eda de tratamiento de formadependiente de la dosis, pero independientemente delaumento de peso corporal (87, 88).A diferencia de lo que ocurre en las hembras tratadascon FASG, el aumento de peso corporal es m%u00e1s dif%u00edcil dereproducir en machos. Minet-Ringuet et al.demostraron que ratas Sprague- Dawley machoalimentadas con una dieta suplementada con FASGdurante 5 semanas (1 mg/kg de haloperidol uolanzapina o 10 mg/kg de ziprasidona) no ganaron pesocorporal pero s%u00ed mostraron un aumento de la adiposidaden los dep%u00f3sitos subcut%u00e1neos y viscerales (89). Unan%u00e1lisis m%u00e1s profundo de los adipocitos aislados de estosanimales tratados no mostr%u00f3 alteraciones en laactividad lipol%u00edtica basal; sin embargo, la olanzapinaredujo los efectos lipol%u00edticos desencadenados por elagonista b-adren%u00e9rgico isoproterenol o por el inhibidorde la fosfodiesterasa, 3-isobutil-1-metilxantina (IBMX).Adem%u00e1s, las acciones antilipol%u00edticas de la insulina,as%u00ed como las del an%u00e1logo de adenosina fenilisopropiladenosina o del agonista adren%u00e9rgico a2 UK14304no se alteraron en los adipocitos primarios tratados conolanzapina. En general, los resultados de este estudioapuntan a una reducci%u00f3n de la sensibilidad de losreceptores b-adren%u00e9rgicos por parte de la olanzapina,lo que podr%u00eda explicar su impacto negativo sobre elmetabolismo de los l%u00edpidos. Sin embargo, el hecho deque la lip%u00f3lisis inducida por el IBMX tambi%u00e9n se afectasugiere que los mecanismos moleculares podr%u00edan sersugieren que los efectos de los FASG sobre el transportede glucosa dependen de la dosis. Adem%u00e1s, los FAPG noafectaron a la lip%u00f3lisis en respuesta al isoproterenol oa la captaci%u00f3n de glucosa en respuesta a la insulina, loque podr%u00eda explicar por qu%u00e9 las terapias convencionalesest%u00e1n menos asociadas con efectos secundariosmetab%u00f3licos (37).2.4. El tejido adiposo blanco y los efectos de losf%u00e1rmacos antipsic%u00f3ticos en modelos animales:alteraciones en el metabolismo lip%u00eddicoLos modelos animales son una herramienta traslacionalde gran utilidad para descifrar las bases moleculares delos efectos secundarios metab%u00f3licos asociados con losFASG. Varios estudios han descrito que la clozapina y laolanzapina son responsables del mayor aumento depeso en roedores asociado con d%u00e9ficits en elmetabolismo gluc%u00eddico y lip%u00eddico (81-84). Por ejemplo,Yang et al. describieron que ratas hembra SpragueDawley tratadas con olanzapina (a la dosis de 2 mg/kgdos veces al d%u00eda mediante sonda g%u00e1strica) durante 2semanas mostraron un aumento significativo del pesocorporal total que se deb%u00eda principalmente al aumentode peso del h%u00edgado y TAB (85). Adem%u00e1s, estos animalesdesarrollaron hiperlipidemia, hiperglucemia,hiperinsulinemia, resistencia a la insulina y presentaronniveles s%u00e9ricos elevados de IL-6 en paralelo con unadepleci%u00f3n de cromo en los tejidos. Curiosamente, lasuplementaci%u00f3n diaria de cromo durante el tratamientocon olanzapina produjo un fenotipo m%u00e1s leve, y lasuplementaci%u00f3n con AICAR, un activador de la prote%u00ednaquinasa activada por AMP (del ingl%u00e9s, adenosinemonophosphate-activated protein kinase, AMPK),mejor%u00f3 la hiperglucemia e hiperlipidemia inducidas porolanzapina, lo que sugiere que la baja actividad decromo y AMPK est%u00e1 relacionada con la disfunci%u00f3nmetab%u00f3lica inducida por olanzapina (85). Curiosamente,las ratas hembras son m%u00e1s susceptibles que las ratasmacho a los efectos metab%u00f3licos nocivos inducidos porlos tratamientos con FASG (81, 86). Albaugh et al.describieron que un r%u00e9gimen de dosificaci%u00f3n crecientede olanzapina mezclada con masa de galletas (4 mg/kgdel d%u00eda 0 al 6; 8 mg/kg del d%u00eda 7 al 20 y 12 mg/kg deld%u00eda 21 al 29) aumenta el peso corporal de ratas hembrasWistar y Sprague-Dawley, pero no de ratas macho (81).Pouzet y colaboradores reportaron previamenteresultados comparables en ratas hembra Wistartratadas con 5 y 20 mg/kg de olanzapina medianteadministraci%u00f3n oral durante 21 d%u00edas (86). Adem%u00e1s,Goudie et al. demostraron que ratas hembra Wistarinyectadas por v%u00eda intraperitoneal con olanzapina (4mg/kg) durante 19 d%u00edas aumentaron su peso corporal(83). Es de destacar que se ha descrito que en estosmodelos el aumento de peso es muy r%u00e1pido al inicio deltratamiento y es reversible una vez finalizado el mismo28ANALESRANFwww.analesranf.comSecond-generation antipsychotic drugs and their impact onadipose tissuePatricia Rada, V%u00edtor Ferreira y %u00c1ngela M. ValverdeAn. R.Acad. Farm.Vol. 90. n%u00ba 1 (2024) %u00b7 pp. 21-44