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ANALESRANFwww.analesranf.com8 semanas (95). De manera similar, la administraci%u00f3n deolanzapina (10 mg/kg) mediante bombas osm%u00f3ticas enratas Sprague-Dawley macho aumenta los niveles deinmunotinci%u00f3n de IL-6 y F4/80 en muestras de TAB, loque se correlacion%u00f3 positivamente con los niveles deprote%u00edna translocadora (del ingl%u00e9s, translocatorprotein, TSPO) %u2013 una diana para radiomarcadores quepotencialmente indican microgliosis en estudios cl%u00ednicosde neuroimagen %u2013 mientras que no se encontraroncambios en los niveles de IL-1b, IL-4, IL-5, IFN-g o TNFa (93). La olanzapina administrada por v%u00eda oral a ratasSprague-Dawley hembra (1 mg/kg, 3 veces al d%u00eda)provoc%u00f3 un aumento en la infiltraci%u00f3n de monocitos enel TAB, paralelamente a un aumento del peso corporaly del tama%u00f1o de los adipocitos (96). Adem%u00e1s, los autoresencontraron una alta correlaci%u00f3n entre el tama%u00f1o de losadipocitos y la infiltraci%u00f3n de macr%u00f3fagos en el TAB, quese acompa%u00f1%u00f3 de un aumento en la expresi%u00f3n de TNF-a,IL-1b e IL-6. Curiosamente, la respuesta inflamatoriaen el TAB de los animales tratados con FASG tambi%u00e9npodr%u00eda tener un componente dependiente del sexo. Porejemplo, Davey et al. investigaron los efectos de laolanzapina administrada por v%u00eda intraperitoneal (2 o 4mg/kg, dos veces al d%u00eda) en ratas Sprague-Dawleymacho y hembra, encontrando que las hembras ganaronm%u00e1s peso corporal que los machos, un efecto asociadoa la hiperfagia (97). Adem%u00e1s, las hembras, pero no losmachos, mostraron un incremento de la expresi%u00f3n de laIL-6 en el TAB, as%u00ed como niveles plasm%u00e1ticos elevadosde IL-8 e IL-1b. Sin embargo, tanto la adiposidad comola infiltraci%u00f3n de macr%u00f3fagos aumentaron con eltratamiento con olanzapina en ambos sexos, junto conalteraciones en la microbiota intestinal (97). El estudiomencionado de Victoriano et al. realizado en ratasmacho Sprague-Dawley tratadas con olanzapina ohaloperidol suplementados en la dieta, tambi%u00e9ndescribi%u00f3 inflamaci%u00f3n en el TAB, manifestada por losaltos niveles de expresi%u00f3n de TNF-a y de infiltraci%u00f3n dec%u00e9lulas inflamatorias positivas para el marcador desuperficie CD68 (92). Dado que el tratamiento con FASGconduce a la sobreexpresi%u00f3n de NF-%u03baB en las ASChumanas (61), y que la relaci%u00f3n entre la inflamaci%u00f3n yla resistencia a la insulina est%u00e1 bien documentada (98),un cambio hacia un perfil proinflamatorio podr%u00edaexplicar algunas de las disfunciones metab%u00f3licasdescritas en pacientes en tratamiento con FASG queganan peso. En consecuencia, el factor de transcripci%u00f3nNF-%u03baB podr%u00eda ser una potencial diana terap%u00e9utica paraprevenir y/o mitigar la resistencia a la insulina inducidapor olanzapina debido a la inflamaci%u00f3n del TAB (95).Es importante mencionar que la acci%u00f3n de los FASGen el SNC tambi%u00e9n podr%u00eda desempe%u00f1ar un papelrelevante en los patrones de apetito e ingesta dealimentos, ya que la olanzapina podr%u00eda activar lahormona concentradora de melanina (del ingl%u00e9s,Melanin-concentrating hormone, MCH) (sistema dem%u00e1s complejos que el bloqueo de los receptores badren%u00e9rgicos por los FASG (89). Por otro lado, laolanzapina, el haloperidol y la ziprasidona sonantagonistas moderados de los receptores adren%u00e9rgicosa1 y a2 (90), pero dado que los receptores adren%u00e9rgicosa1 no participan en la lip%u00f3lisis en ratas (91), es pocoprobable que est%u00e9n implicados en el mecanismo deacci%u00f3n de estos f%u00e1rmacos. Adem%u00e1s, en el estudio deMinet-Ringuet et al., el hecho de que el tratamientocon FASG no lograra contrarrestar la inhibici%u00f3n de lalip%u00f3lisis inducida por agonistas de los receptoresadren%u00e9rgicos a2 (89) descarta a estos receptores en elmecanismo por el cual los FASG interrumpen lamovilizaci%u00f3n de l%u00edpidos.La homeostasis lip%u00eddica se sustenta en el equilibrioentre la lipog%u00e9nesis y la lip%u00f3lisis. Curiosamente, lasratas Sprague-Dawley macho tratadas con olanzapinapresentan una expresi%u00f3n aumentada de la FAS y unaexpresi%u00f3n disminuida de la lipasa sensible a hormonas(del ingl%u00e9s, hormone-sensitive lipase, HSL) en losadipocitos, favoreciendo as%u00ed la s%u00edntesis de l%u00edpidos frentea la lip%u00f3lisis, y proporcionando una posible explicaci%u00f3nal aumento de los dep%u00f3sitos adiposos en ratas (89). Porel contrario, Victoriano et al. encontraron que ratasSprague-Dawley macho tratadas con olanzapina (2mg/kg) o haloperidol (1 mg/kg) suplementado en ladieta durante 46 d%u00edas no mostraron cambios en losniveles de marcadores lipog%u00e9nicos (FAS y acetil-CoAcarboxilasa (ACC)) y de enzimas lipol%u00edticas (LPL y HSL)en el TAB (92). Claramente, se necesitan m%u00e1s estudiosprecl%u00ednicos para dilucidarlas bases moleculares delimpacto de los FASG en el metabolismo lip%u00eddico,incluida la susceptibilidad intr%u00ednseca del sexo, parapoder trasladar estos resultados a los humanos.2.4.1. Efecto de los f%u00e1rmacos antipsic%u00f3ticos desegunda generaci%u00f3n sobre la expresi%u00f3n y secreci%u00f3nde hormonas/citoquinas en el TABComo se ha mencionado anteriormente, el tejidoadiposo actualmente se reconoce como un moduladorclave en el desarrollo de la inflamaci%u00f3n sist%u00e9mica y, enconsecuencia, de la resistencia a la insulina y ladisfunci%u00f3n metab%u00f3lica (93, 94). Aunque los mecanismosa trav%u00e9s de los cuales los FASG influyen en lainflamaci%u00f3n sist%u00e9mica y/o local no est%u00e9n claramentedefinidos, se ha planteado la hip%u00f3tesis de que el tejidoadiposo es responsable de la respuesta inflamatoriainducida por los FASG, que a su vez ser%u00eda la causaprincipal de las disfunciones metab%u00f3licas asociadas conlas terapias antipsic%u00f3ticas (93). As%u00ed, Li y suscolaboradores encontraron un aumento en los nivelesde citoquinas proinflamatorias circulantes TNF-a, IL- 6,IL-8 e IL-1b, que se correlacionaban con mayoresniveles de expresi%u00f3n de g%u00e9nica en el TAB de ratonesBalb/c y de ratas Sprague-Dawley hembras tratadas porv%u00eda intraperitoneal con olanzapina (10 mg/kg) duranteF%u00e1rmacos antipsic%u00f3ticos de segunda generaci%u00f3n y su impactoen el tejido adiposoPatricia Rada, V%u00edtor Ferreira y %u00c1ngela M. Valverde29 An. R.Acad. Farm.Vol. 90. n%u00ba 1 (2024) %u00b7 pp. 21-44