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inflamatorias tambi%u00e9n est%u00e1n incrementadas en elhipot%u00e1lamo (96), un efecto posiblemente relacionadocon una disminuci%u00f3n de la termog%u00e9nesis, como se hadescrito en otros contextos (168).4. EFECTO DE LOS F%u00c1RMACOS ANTIPSIC%u00d3TICOSDE SEGUNDA GENERACI%u00d3N SOBRE EL TEJIDOADIPOSO BEIGEEl tejido adiposo beige se encuentra dentro de losdep%u00f3sitos blancos, sobre todo en los dep%u00f3sitossubcut%u00e1neos. Al igual que los adipocitos del TAM, losadipocitos beige se caracterizan por tener un alton%u00famero de mitocondrias y por su capacidad para disiparenerg%u00eda mediante la termog%u00e9nesis debido a losconsiderables niveles de UCP-1 (16). Kristof et al.demostraron que el tratamiento ex vivo de ASChumanas aisladas de voluntarios sanos de 20 a 65 a%u00f1os(IMC <29,9) con clozapina (100 ng/ml) durante ladiferenciaci%u00f3n aument%u00f3 10 veces los niveles deexpresi%u00f3n de UCP-1, apuntando a un proceso debeiging/pardeamiento de estos precursores (169). Esteaumento de los niveles de ARNm de UCP-1 se asoci%u00f3 conuna mayor expresi%u00f3n de otros genes marcadores debeiging, incluido TBX1 (T-box transcription factor 1).De hecho, el tratamiento con clozapina de las ASC endiferenciaci%u00f3n result%u00f3 en un aumento de 1,5 veces enel n%u00famero de c%u00e9lulas beige. Este patr%u00f3n de expresi%u00f3ng%u00e9nica relacionada con el pardeamiento se regul%u00f3positivamente incluso cuando las c%u00e9lulas fuerontratadas %u00fanicamente en los %u00faltimos 2 o 4 d%u00edas delproceso de diferenciaci%u00f3n, lo que sugiere que laclozapina puede promover la transici%u00f3n de adipocitosblancos a beige en las %u00faltimas etapas de diferenciaci%u00f3n.Sin embargo, a pesar del aumento del beiging, lasc%u00e9lulas no activaron la termog%u00e9nesis basal.Independientemente de estos efectos, la clozapinaa%u00f1adida durante 12 h a adipocitos ASC ya diferenciadosno alter%u00f3 el perfil de expresi%u00f3n de genes marcadores debeiging. Esto sugiere que existe una etapa cr%u00edtica delproceso de diferenciaci%u00f3n en la que la clozapinacompromete el paso de los progenitores de adipocitosmesenquimales a adipocitos beige. Adem%u00e1s, las gotaslip%u00eddicas encontradas en las c%u00e9lulas diferenciadastratadas con clozapina eran m%u00e1s peque%u00f1as ypresentaban una distribuci%u00f3n multiocular, lo que seasoci%u00f3 con niveles elevados de ADN mitocondrial, perocon una sensibilidad disminuida a la estimulaci%u00f3n conAMPc (169). En este sentido, se ha encontrado unase%u00f1alizaci%u00f3n defectuosa de AMPc en el cerebro dehumanos (170) y ratones (171) bajo tratamiento conFASG. Por el contrario, y como se mencion%u00f3anteriormente, el tratamiento de los adipocitos blancoscon olanzapina durante la diferenciaci%u00f3n aumenta laacumulaci%u00f3n de l%u00edpidos. Adem%u00e1s, la diferenciaci%u00f3n deASC humanas en presencia de olanzapina, ziprasidona,media los desequilibrios de peso al disminuir latermog%u00e9nesis del TAM a trav%u00e9s del receptorhipotal%u00e1mico H1 y la v%u00eda de AMPK (161). Estos resultadosconcuerdan con los efectos observados tras laactivaci%u00f3n espec%u00edfica de la AMPK hipotal%u00e1mica en eln%u00facleo ventromedial del hipot%u00e1lamo, que contrarrestael efecto central de la hormona tiroidea triyodotironinaen la activaci%u00f3n del TAM (162). Otro cotratamientotestado es el antagonista b-adren%u00e9rgico no selectivopropranolol, que mitig%u00f3 las alteraciones inducidas porrisperidona (0.75 mg/kg/d%u00eda, sonda g%u00e1strica durante 4semanas) en el TAM en hembras C57BL/6 J al aumentarlos niveles de UCP-1 y PGC-1a (163).3.2. El impacto de los f%u00e1rmacos antipsic%u00f3ticos desegunda generaci%u00f3n en la expresi%u00f3n decitoquinas en el TAMM%u00e1s all%u00e1 del impacto de los FASG en la adipog%u00e9nesis,lipog%u00e9nesis y funci%u00f3n del TAM, el estudio antesmencionado de Oh et al. (129) demostr%u00f3 que ladiferenciaci%u00f3n de preadipocitos marrones murinos enpresencia de clozapina tambi%u00e9n modula la expresi%u00f3n deadipoquinas al reducir la expresi%u00f3n de resistina, leptinay adiponectina. Se observ%u00f3 el mismo resultado para losniveles de resistina y leptina en las c%u00e9lulas tratadas conquetiapina, mientras que la ziprasidona no alter%u00f3 laexpresi%u00f3n de adipoquinas. Nuevamente, el efecto deestos FASG sobre la expresi%u00f3n de leptina refleja sucapacidad para inducir un aumento de peso (129). Esinteresante destacar que la s%u00edntesis y secreci%u00f3n deleptina est%u00e1 modulada por la insulina (164) y se hareportado que el tratamiento con FASG interfiere conla se%u00f1alizaci%u00f3n de la insulina (165), aunque esto a%u00fan nose ha descrito particularmente en el TAM. De estamanera se podr%u00eda plantear que el impacto de los FASGen la respuesta a la insulina en el TAM podr%u00eda favorecerla reducci%u00f3n de los niveles de leptina (129). Adem%u00e1s,tambi%u00e9n se debe considerar el papel de la UCP-1 en elaumento del efecto anorexig%u00e9nico de la leptina (166),lo que sugiere que, en sinergia con la inhibici%u00f3n de laexpresi%u00f3n de la leptina, la clozapina tambi%u00e9n reduce lasacciones de la leptina mediante la inhibici%u00f3n de laexpresi%u00f3n de la UCP-1 (129). Independientemente deestos estudios, algunos trabajos sugieren que laclozapina aumenta los niveles s%u00e9ricos de estaadipoquina en individuos con esquizofrenia (167). Deinter%u00e9s, el trabajo de Zhang et al. en ratas tratadas conolanzapina mencionado anteriormente mostr%u00f3 unamayor infiltraci%u00f3n de macr%u00f3fagos en el TAM, que eraacompa%u00f1ada de un incremento de los niveles de lascitoquinas inflamatorias TNF-a, IL-1b e IL-6, lo quesugiere que la olanzapina puede desencadenar unainflamaci%u00f3n perif%u00e9rica. Adem%u00e1s, estas citoquinas36ANALESRANFwww.analesranf.comSecond-generation antipsychotic drugs and their impact onadipose tissuePatricia Rada, V%u00edtor Ferreira y %u00c1ngela M. ValverdeAn. R. Acad. Farm.Vol. 90. n%u00ba 1 (2024) %u00b7 pp. 21-44