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insulina en el tejido adiposo es la translocaci%u00f3n deltransportador de glucosa-4 (GLUT4) a la membranaplasm%u00e1tica. Sin embargo, los estudios de clampeugluc%u00e9mico-hipergluc%u00e9mico realizados en ratasSprague-Dawley macho tratadas con olanzapinamezclada en masa de galletas con un r%u00e9gimen de dosiscreciente (d%u00eda 0-6: 4 mg/kg/d%u00eda; d%u00eda 7-13: 8 mg/kg/d%u00eday d%u00eda 14-29: 12 mg/kg/d%u00eda) no revelaron alteracionesen la captaci%u00f3n de glucosa en el TAB, aunque s%u00ed queestaba alterada en el m%u00fasculo esquel%u00e9tico (103).Adem%u00e1s de la relaci%u00f3n directa entre la resistencia ala insulina y los FASG, un estudio en ratones C57Bl/6machos obesos demostr%u00f3 que el tratamiento conolanzapina (2 mg/kg/d%u00eda) mediante sonda oral una vezal d%u00eda durante 4 semanas, aumentaba la sensibilidad ala insulina al reducir los niveles plasm%u00e1ticos de glucosae insulina, un efecto relacionado con la autofagia porla potenciaci%u00f3n de la funci%u00f3n lisosomal en los adipocitos(104). Por lo tanto, futuras investigacionesproporcionar%u00e1n nuevos conocimientos para comprendercompletamente el efecto de estas terapias in vivo conel fin de desentra%u00f1ar su relevancia cl%u00ednica.2.5. Efectos directos e indirectos de losf%u00e1rmacos antipsic%u00f3ticos de segunda generaci%u00f3nen el TAB humanoLos estudios en humanos son indispensables paratrasladar los resultados sobre los mecanismos de acci%u00f3nde los FASG identificados en modelos celulares oanimales, ya que estos %u00faltimos no recapitulancompletamente la enfermedad en las personas. Conrespecto al efecto de los FASG en la expresi%u00f3n deadipoquinas y la resistencia a la insulina, se sabe quelos niveles de la adipoquina proinflamatoria resistinaest%u00e1n elevados en individuos con esquizofrenia tratadoscon clozapina (105, 106), y se correlacionan con losniveles circulantes de IL-1Ra, TNF-a y prote%u00edna Creactiva (107). De acuerdo con estos resultados, Sapray colaboradores compararon el peso corporal y variosindicadores inflamatorios entre un grupo de 8 hombresno diab%u00e9ticos con esquizofrenia que hab%u00edan estado bajotratamiento con SGA (independientemente del agenteelegido) durante al menos 6 meses, y hombres sanoscon edad e %u00edndice de masa corporal (IMC) comparablesy encontraron que los niveles plasm%u00e1ticos deadiponectina eran m%u00e1s bajos y los niveles de prote%u00ednaC reactiva eran m%u00e1s altos en los primeros despu%u00e9s deun ayuno nocturno, lo que se asociaba con una mayorresistencia a la insulina (108). De manera similar, en unestudio prospectivo, abierto y unic%u00e9ntrico con 113individuos tratados ya sea con risperidona (54 individuoscon una dosis promedio de 4.4 mg/d%u00eda) u olanzapina (59individuos con una dosis promedio de 17.4 mg/d%u00eda), elaumento de peso y la prevalencia del s%u00edndromemetab%u00f3lico fueron significativamente mayores en eliniciaci%u00f3n de la alimentaci%u00f3n) en el hipot%u00e1lamo lateralque tiene proyecciones hacia el n%u00facleo accumbens (42),aumentando la ingesta de alimentos. En lo que respectaa los efectos mediados por el SNC de los FASG queresultan en un perfil proinflamatorio, Guesdon et al.describieron que la administraci%u00f3n de olanzapina (1mg/kg, 13 d%u00edas) a trav%u00e9s de mini-bombas implantadasen ratas Wistar macho, aument%u00f3 moderadamente losniveles de expresi%u00f3n g%u00e9nica del receptor de la hormonaconcentradora de melanina en la capa del n%u00facleoaccumbens (41). Con el tiempo, esto podr%u00eda provocaruna hiperfagia y, en consecuencia, un aumento del TABy, en consecuencia, el reclutamiento de c%u00e9lulasinmunes, desencadenando as%u00ed procesos inflamatorios.Sin embargo, como se mencion%u00f3 anteriormente, laconexi%u00f3n entre los efectos perif%u00e9ricos y centralesdurante el tratamiento con los FASG no est%u00e1 totalmenteesclarecida y necesita ser investigada en estudiosfuturos.2.4.2. Alteraciones in vivo de la respuesta a lainsulina en el TAB por los f%u00e1rmacos antipsic%u00f3ticosde segunda generaci%u00f3nVarios estudios en modelos animales han reportado unainfluencia directa de los FASG en la respuesta del TAB ala insulina. En esta l%u00ednea, Cui et al. encontraron que elaumento de peso corporal observado en ratones hembraC57Bl/6 tratadas con olanzapina (3 mg/kg/d%u00eda)suplementada en la dieta durante 2, 4 u 8 semanas seasociaba con hiperinsulinemia y resistencia a la insulina(99). Estos hallazgos fueron corroborados porCoccurello et al. en el mismo modelo animal (100), ytambi%u00e9n por Hou et al. en ratones hembra C57Bl/6 querecibieron olanzapina (6 mg/kg) mediante sonda oraldurante 7 semanas (101). Calevro et al. plantearon lahip%u00f3tesis de que la resistencia a la insulina en estosanimales tratados est%u00e1 estrechamente relacionada conla inflamaci%u00f3n, ya que la olanzapina aumenta lainfiltraci%u00f3n de macr%u00f3fagos y la expresi%u00f3n de citoquinasproinflamatorias en el TAB, particularmente IL- 6 (93).Adem%u00e1s, el efecto de los FASG sobre la v%u00eda dese%u00f1alizaci%u00f3n de Wnt parece ser relevante para lasalteraciones del metabolismo de la glucosa y lasensibilidad a la insulina en el TAB. En este sentido, Liy colaboradores encontraron que, adem%u00e1s de unaumento en los niveles de insulina durante el ayuno, laexpresi%u00f3n de TFC7L2, un efector clave de la v%u00eda Wnt,aumentaba en el TAB, h%u00edgado y m%u00fasculo esquel%u00e9tico deratones machos C57Bl/6 tratados con olanzapina(4 mg/kg/d%u00eda) por v%u00eda oral durante 8 semanas. Eltratamiento combinado con metformina, un f%u00e1rmacoanti-hipergluc%u00e9mico, bloque%u00f3 eficazmente los cambiosen los niveles plasm%u00e1ticos de insulina y en la expresi%u00f3nde TFC7L2, sugiriendo una posible correlaci%u00f3n entre laresistencia a la insulina inducida por olanzapina yTCF7L2 (102). Adem%u00e1s, a nivel molecular, una de las laetapas finales de la cascada de se%u00f1alizaci%u00f3n de la30ANALESRANFwww.analesranf.comSecond-generation antipsychotic drugs and their impact onadipose tissuePatricia Rada, V%u00edtor Ferreira y %u00c1ngela M. ValverdeAn. R.Acad. Farm.Vol. 90. n%u00ba 1 (2024) %u00b7 pp. 21-44