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adipocitos (hipertrofia). Por ejemplo, la diferenciaci%u00f3nde ASC de rata en presencia de clozapina (10 %u00b5M)aumenta la formaci%u00f3n de gotas lip%u00eddicas, mientras quela adici%u00f3n de olanzapina (1 %u00b5M) o risperidona (0,4 %u00b5M)induce s%u00f3lo un ligero aumento en el d%u00eda 7 dediferenciaci%u00f3n (38). Asimismo, en los adipocitosdiferenciados de c%u00e9lulas madre mesenquimales (MSC)humanas, el tratamiento con olanzapina (5-100 %u00b5M)durante 12 d%u00edas aumenta la acumulaci%u00f3n de l%u00edpidos demanera dosis- dependiente (52). Estudios prote%u00f3micosadicionales revelaron que la olanzapina regulapositivamente los niveles de perilipina-4 (PLIN4) y deotras enzimas relacionadas con el metabolismo de losl%u00edpidos, incluida la FAS. De hecho, las MSC diferenciadasen presencia de olanzapina mostraron gotas lip%u00eddicasm%u00e1s grandes recubiertas de PLIN1, 2 y 4. Sin embargo,solo los niveles proteicos de PLIN2 aumentaron por laolanzapina en las etapas tempranas de la diferenciaci%u00f3ny disminuyeron a partir del d%u00eda 12, mientras que PLIN4y PLIN1 aumentan en etapas posteriores. Si bien se sabeque las prote%u00ednas PLIN est%u00e1n reguladas por PPAR-g, losautores de este estudio no encontraron alteraciones ensus niveles de ARNm por la olanzapina. Sin embargo, losniveles de ARNm de C/EBP-a disminuyeron en los d%u00edas 9a 16 en presencia de olanzapina, lo que podr%u00eda resultaren una regulaci%u00f3n negativa de su prote%u00edna diana, latranslocasa de %u00e1cido graso/CD36, en las %u00faltimas etapasde diferenciaci%u00f3n (55). No obstante, la relevancia deesta regulaci%u00f3n negativa es controvertida, ya que se haencontrado que la eliminaci%u00f3n de CD36 en ratonesconfiere protecci%u00f3n frente al aumento de tejido adiposoinducido por una dieta rica en grasas (56). Es dedestacar que el tratamiento con este FAPG no alter%u00f3otros genes que codifican prote%u00ednas relevantes delmetabolismo de los l%u00edpidos como SREBP-1c, FAS, LPL,leptina y adiponectina. El estudio mencionadoanteriormente tambi%u00e9n demostr%u00f3 que la olanzapinaaument%u00f3 la expresi%u00f3n de la triglic%u00e9rido lipasa del tejidoadiposo (del ingl%u00e9s, adipose triglyceride lipase, ATGL).En los adipocitos, ATGL se localiza en gotas lip%u00eddicasgrandes positivas para PLIN1 y se libera tras lafosforilaci%u00f3n de PLIN1, por lo que los autores postulanque la expresi%u00f3n de ATGL aumenta en las MSC tratadascon olanzapina de manera concomitante con laacumulaci%u00f3n de gotas lip%u00eddicas (Figura 1A). Adem%u00e1s, loscambios en la expresi%u00f3n g%u00e9nica y los niveles deprote%u00ednas de los miembros de la familia PLIN mediadospor la olanzapina podr%u00edan sugerir un posible mecanismopara el aumento de la adiposidad en pacientessometidos a tratamiento con este f%u00e1rmaco (55).La dislipidemia es otro efecto secundario metab%u00f3licoasociado a la terapia con FASG y est%u00e1 directamenterelacionada con la capacidad de los adipocitos paraalmacenar %u00e1cidos grasos libres. En este sentido, unestudio con adipocitos humanos demostr%u00f3 que laclozapina, olanzapina, quetiapina o risperidona (usadas26ANALESRANFwww.analesranf.comSecond-generation antipsychotic drugs and their impact onadipose tissuePatricia Rada, V%u00edtor Ferreira y %u00c1ngela M. ValverdeAn. R.Acad. Farm.Vol. 90. n%u00ba 1 (2024) %u00b7 pp. 21-44a 50 o 100 %u00b5M) no inhibieron el transporte de %u00e1cidosgrasos, concluyendo que probablemente este no sea elmecanismo responsable de la dislipidemia observada enindividuos tratados con FASG (57). A pesar de todosestos hallazgos, se requieren m%u00e1s estudios paracomprender mejor el impacto de los FASG en loseventos tempranos y tard%u00edos de la adipog%u00e9nesis, as%u00edcomo en la hipertrofia de los adipocitos.2.2. Los f%u00e1rmacos antipsic%u00f3ticos de segundageneraci%u00f3n modifican la funci%u00f3n endocrina delos adipocitos blancosEl TAB tiene un papel esencial en el metabolismo y lainflamaci%u00f3n sist%u00e9mica (inmunometabolismo) (16, 58),produciendo y liberando una gran cantidad debiomol%u00e9culas con funciones paracrinas, autocrinas yendocrinas asociadas con el equilibrio entre el gastoenerg%u00e9tico y la ingesta, la regulaci%u00f3n de la homeostasisde l%u00edpidos y glucosa, as%u00ed como con procesosinflamatorios (16).La adiponectina es la adipoquina m%u00e1s abundante, yuna de las m%u00e1s relevantes secretadas por los adipocitosmaduros. Los niveles de esta adipoquina se encuentranalterados en la obesidad, la resistencia a la insulina yel s%u00edndrome metab%u00f3lico (59). La adiponectina modulav%u00edas relacionadas con el metabolismo de carbohidratosy l%u00edpidos, y tambi%u00e9n procesos vasculares, debido a suspropiedades antiinflamatorias, antiaterog%u00e9nicas ysensibilizadoras a la insulina (60). Varios estudios haninvestigado la respuesta de la adiponectina a los FASG.Las ASC humanas diferenciadas en presencia declozapina (100 ng/ml), quetiapina (50 ng/ml) oaripiprazol (100 ng/ml) mostraron una expresi%u00f3nelevada de adiponectina (61). De manera similar, eltratamiento con olanzapina (10 %u00b5M) durante ladiferenciaci%u00f3n aument%u00f3 la expresi%u00f3n de adiponectinatambi%u00e9n en c%u00e9lulas 3T3-L1 (39). En otro estudio seencontr%u00f3 que el tratamiento corto (2 d%u00edas en adipocitosmaduros) o largo (10 d%u00edas durante la diferenciaci%u00f3n) conclozapina (10%u201330 %u00b5M) en adipocitos 3T3-L1 disminu%u00eda lasecreci%u00f3n de adiponectina sin alterar sus niveles deARNm (62). Asimismo, la exposici%u00f3n de 10 d%u00edas ablonanserina (0,01%u2013 0,1 %u00b5M) tambi%u00e9n redujo los nivelesde ARNm de adiponectina. Por lo tanto, este efectoopuesto sobre la expresi%u00f3n/secreci%u00f3n de adiponectinaresulta intrigante y puede depender del origen de losadipocitos o de la sensibilidad de los sistemas celularesa los FASG.A diferencia de la adiponectina, la leptina es unaadipoquina secretada por los adipocitos blancos que serelaciona positivamente con la cantidad de grasacorporal, modulando la ingesta de alimentos y el gastoenerg%u00e9tico (63); en consecuencia, la leptina suele estarelevada en el suero de pacientes obesos (64). Tsubai etal. reportaron que la exposici%u00f3n de los adipocitos 3T3-