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et al. diferenciaron ASC humanas en presencia declozapina (5 y 50 %u00b5M) durante los primeros 5 d%u00edas y luegoen su ausencia durante 9 d%u00edas adicionales (14 d%u00edas dediferenciaci%u00f3n en total), encontrando una mayoractividad de la enzima glicerol 3-fosfatasadeshidrogenasa, otro marcador clave de ladiferenciaci%u00f3n adipog%u00e9nica. Tambi%u00e9n encontraron quela clozapina aument%u00f3 el porcentaje de c%u00e9lulasdiferenciadas en comparaci%u00f3n con los cultivos notratados (50). Estos resultados proporcionan unaexplicaci%u00f3n plausible de porqu%u00e9 el tratamiento conclozapina est%u00e1 asociado con un mayor riesgo deaumento de peso en comparaci%u00f3n con otros FASG (51,52). Del mismo modo, se evidencia que otros f%u00e1rmacos,en particular la pimozida (10 %u00b5M), tambi%u00e9n promovieronla adipog%u00e9nesis de los preadipocitos 3T3-L1 hasta el d%u00eda6 de la diferenciaci%u00f3n al inhibir la prote%u00edna de uni%u00f3n de%u00e1cidos grasos 4 (del ingl%u00e9s, Fatty acid-binding protein4, FABP4) y aumentar los niveles proteicos de PPAR- %u03b3(53). De manera similar, el tratamiento de ASC humanasdurante 3 d%u00edas con clozapina, olanzapina, quetiapina orisperidona (todas utilizadas a 250 nM) aument%u00f3 laproducci%u00f3n total de l%u00edpidos, un efecto bloqueado por laadici%u00f3n de un inhibidor de la prote%u00edna quinasa C (delingl%u00e9s, protein kinase C, PKC)-b (51). A nivel molecular,este estudio muestra que el tratamiento de las ASC conlos FASG, particularmente clozapina, promueve latranslocaci%u00f3n de PKC-b a la membrana plasm%u00e1tica y suposterior activaci%u00f3n. Es importante destacar que losFASG tambi%u00e9n estimulan la adipog%u00e9nesis de c%u00e9lulasmadre derivadas del m%u00fasculo esquel%u00e9tico, sugiriendoque el aumento de peso asociado con los FASG tambi%u00e9nimplica la adquisici%u00f3n de caracter%u00edsticas adipog%u00e9nicasen otras poblaciones de c%u00e9lulas madre (54).El aumento de peso corporal asociado con eltratamiento con FASG tambi%u00e9n podr%u00eda deberse aalteraciones en el almacenamiento de l%u00edpidos en losANALESRANFwww.analesranf.comde l%u00edpidos. Adem%u00e1s, es de destacar que los autoresencontraron que, en el tercer d%u00eda de diferenciaci%u00f3n,todos los FASG probados (clozapina (10 %u00b5M), olanzapina(1 %u00b5M) y risperidona (0,4 %u00b5M)) disminuyeron la expresi%u00f3nde INSIG2; sin embargo, s%u00f3lo la clozapina suprimi%u00f3significativamente INSIG2 en el d%u00eda 7 de diferenciaci%u00f3ny, en consecuencia, la actividad de SREBP-1c aument%u00f3con el tratamiento (38). Asimismo, aunque eltratamiento con olanzapina no mantuvo la supresi%u00f3n dela expresi%u00f3n de INSIG2 en el %u00faltimo d%u00eda dediferenciaci%u00f3n, s%u00ed que aument%u00f3 la expresi%u00f3n de SREBP1c. Por el contrario, la sobreexpresi%u00f3n de INSIG2durante la diferenciaci%u00f3n de las ASC humanas result%u00f3 enuna bajada de los niveles SREBP-1c, inhibiendo as%u00ed labios%u00edntesis de l%u00edpidos inducida por los FASG (38). De estamanera, este estudio implica a Insig-2 en la patog%u00e9nesisde las disfunciones metab%u00f3licas desarrolladas por losindividuos en tratamiento con los FASG. A pesar de quelas interacciones entre las dos isoformas de lasprote%u00ednas Insig est%u00e1n relacionadas con el s%u00edndromemetab%u00f3lico inducido por los FASG, se ha descrito quelos niveles de Insig-1 no se correlacionan con estosefectos secundarios metab%u00f3licos per se (45) (Figura 1A).En las c%u00e9lulas de mam%u00edferos, el receptor activado porel proliferador de peroxisomas gamma (del ingl%u00e9s,peroxisome proliferator-activated receptor gamma,PPAR-g) es fundamental no s%u00f3lo para la diferenciaci%u00f3nadipog%u00e9nica, sino tambi%u00e9n para mantener el fenotipodel adipocito maduro (46, 47) y, junto con las C/EBP, seconsidera una prote%u00edna esencial para la regulaci%u00f3n dela adipog%u00e9nesis (48). Sertie et al. han descrito que losFASG, particularmente clozapina (20-30 %u00b5M) yolanzapina (40-100 %u00b5M), aumentan la expresi%u00f3ntemprana (hasta d%u00eda 3) de C/EBPb y de PPAR-g2, y tard%u00eda(d%u00eda 14) de PPAR-%u03b3 y de la lipoprote%u00edna lipasa (LPL)durante la diferenciaci%u00f3n adipog%u00e9nica de las ASChumanas (49). En l%u00ednea con estos resultados, HemmrichF%u00e1rmacos antipsic%u00f3ticos de segunda generaci%u00f3n y su impactoen el tejido adiposoPatricia Rada, V%u00edtor Ferreira y %u00c1ngela M. Valverde25 An. R. Acad. Farm.Vol. 90. n%u00ba 1 (2024) %u00b7 pp. 21-44Figura 1. Acciones de los FASG en los adipocitos blancos. A. Esquema de los efectos moleculares mediados por los FASG en los adipocitosblancos, particularmente enfocados en las prote%u00ednas relacionadas con el metabolismo de l%u00edpidos y el aumento de las gotas lip%u00eddicas. B.Tipos de receptores a trav%u00e9s de los cuales los FASG pueden actuar sobre los adipocitos blancos