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24ANALESRANFwww.analesranf.comSecond-generation antipsychotic drugs and their impact onadipose tissuePatricia Rada, V%u00edtor Ferreira y %u00c1ngela M. ValverdeAn. R. Acad. Farm.Vol. 90. n%u00ba 1 (2024) %u00b7 pp. 21-442. EFECTO DE LOS F%u00c1RMACOS ANTIPSIC%u00d3TICOSDE SEGUNDA GENERACI%u00d3N SOBRE EL TEJIDOADIPOSO BLANCOEl TAB se organiza en dep%u00f3sitos discretos(principalmente viscerales y subcut%u00e1neos) que seasocian de manera diferencial con la resistencia a lainsulina y el riesgo de s%u00edndrome metab%u00f3lico. Si bien laacumulaci%u00f3n de TAB visceral se considera perjudicialdebido a la inflamaci%u00f3n sist%u00e9mica que promueve, el TABsubcut%u00e1neo parece proteger contra el desarrollo deenfermedades metab%u00f3licas en ratones y humanos (33,34). En este sentido, se ha descrito que las personas conesquizofrenia tienen significativamente m%u00e1s TABvisceral que los individuos sanos (15), pudiendo estoexplicar su mayor susceptibilidad a desarrollarresistencia a la insulina y disfunciones metab%u00f3licas m%u00e1sgraves como la diabetes mellitus tipo 2 (T2D) (35).Como se ha mencionado anteriormente, la terapia conFASG induce con frecuencia un aumento de la grasasubcut%u00e1nea y visceral (15), y, como se detallar%u00e1 acontinuaci%u00f3n tambi%u00e9n altera los mecanismos dediferenciaci%u00f3n y respuesta a diferentes est%u00edmulosfisiol%u00f3gicos.2.1. Efecto de los f%u00e1rmacos antipsic%u00f3ticos desegunda generaci%u00f3n sobre la diferenciaci%u00f3n delos adipocitos blancos.Una posible explicaci%u00f3n del aumento de peso asociadoal tratamiento con los FASG reside en su capacidad demodular la diferenciaci%u00f3n de los preadipocitos aadipocitos maduros. En relaci%u00f3n con la diferenciaci%u00f3nde adipocitos, destacan la familia de las prote%u00ednasreguladoras de elementos de uni%u00f3n a esteroles (delingl%u00e9s, Sterol regulatory element-binding proteins oSREBP), constituida por las isoformas SREBP-1a y -1c(codificadas por el gen SREBF1) y SREBP-2 (codificadapor SREBF2) (36), que son factores de transcripci%u00f3n quedesempe%u00f1an un importante papel regulador de esteproceso. Yang et al. mostraron que el tratamiento depreadipocitos murinos 3T3-L1 diferenciados con el FASGolanzapina (usado a las concentraciones de 10 o 50 %u03bcMdurante 24 h) aument%u00f3 la expresi%u00f3n de SREBP-1c y, porconsiguiente, de la enzima lipog%u00e9nica %u00e1cido grasosintasa (del ingl%u00e9s, Fatty acid synthase, FAS), lo queresult%u00f3 en una acumulaci%u00f3n de TG (36). Estos autorestambi%u00e9n encontraron que el SREBP-1c, pero no laprote%u00edna alfa potenciadora de uni%u00f3n a CCAAT (delingl%u00e9s, CCAAT/enhancer-binding protein-a, C/EBP-a),estaba sobreexpresada y activada en los adipocitos 3T3-L1 estimulados con olanzapina. De manera similar, laolanzapina (usada a 100 %u00b5M durante 3 h) aument%u00f3 lalipog%u00e9nesis y redujo la lip%u00f3lisis (37). Asimismo, laclozapina (usada a 10 %u00b5M) indujo la expresi%u00f3n de laestearoil-CoA desaturasa-1 (del ingl%u00e9s, Stearoyl- CoAdesaturase, SCD1) y de SREBP-1c tanto en las etapasm%u00e1s tempranas (d%u00eda 3) como tard%u00edas (d%u00eda 7) de ladiferenciaci%u00f3n de c%u00e9lulas madre humanas derivadas deltejido adiposo (del ingl%u00e9s, adipose-derived stem cells,ASC) (38). En general, estos estudios muestran quealgunos FASG aumentan la expresi%u00f3n de SREBP-1c y desus dianas lipog%u00e9nicas a diferentes niveles. De hecho,se ha sugerido que los efectos de los FASG en laformaci%u00f3n de gotas lip%u00eddicas (clozapina>olanzapina>risperidona) dependen de la translocaci%u00f3nnuclear de SREBP-1c y la posterior modulaci%u00f3n de laadipog%u00e9nesis (38). Adem%u00e1s, en la l%u00ednea celular hep%u00e1ticahumana HepG2, el tratamiento con olanzapina (10 y 50%u00b5M durante 24 h) aumenta la actividad de SREBP-1c demanera dosis dependiente (39). Sin embargo, estosefectos no son tan evidentes en otras l%u00edneas celulareshep%u00e1ticas tratadas con olanzapina, haloperidol omirtazapina (usados a 25 %u00b5M durante 24 h), como hanreportado Raeder y colaboradores (40). Dados losresultados anteriormente mencionados en adipocitos,se podr%u00eda especular que, adem%u00e1s de actuar en elsistema nervioso central (SNC) provocando un aumentode peso y diferentes alteraciones lip%u00eddicas (41,42), losFASG tambi%u00e9n median un efecto celular aut%u00f3nomo alaumentar la lipog%u00e9nesis directamente en los adipocitos.Las prote%u00ednas de la familia del gen inducido por lainsulina (del ingl%u00e9s, Insulin-induced gene, Insig) sonimportantes reguladores negativos de la funci%u00f3n deSREBP-1c y la lipog%u00e9nesis. Las Insigs son prote%u00ednaschaperonas de las prote%u00ednas SREBP que forman uncomplejo con SREBP y la prote%u00edna activadora de escisi%u00f3nde SREBP (del ingl%u00e9s, SREBP cleavage- activatingprotein, SCAP) en el ret%u00edculo endopl%u00e1smico (RE).Cuando los niveles de esteroles son bajos, las prote%u00ednasSREBP se activan mediante escisi%u00f3n proteol%u00edtica y eldominio N- terminal es liberado del RE y trasladado aln%u00facleo, donde act%u00faa como factor de transcripci%u00f3n param%u00faltiples genes de bios%u00edntesis de l%u00edpidos (43). La familiaInsig se compone de dos isoformas: Insig-1, una dianade las SREBP nucleares cuyos niveles de ARNm est%u00e1ndirectamente asociados con su presencia nuclear, eInsig-2, que est%u00e1 regulada negativamente por la insulinade manera independiente de las prote%u00ednas SREBP (36).En condiciones de exceso de esteroles, Insig-2 puederetener el complejo SCAP/SREBP en el RE (44). Esinteresante destacar que Chen et al. describieron unarelaci%u00f3n entre la bios%u00edntesis de l%u00edpidos inducida porSREBP-1c, el bloqueo de Insig-2 y el aumento de pesoasociado al tratamiento con los FASG, mostrando que laclozapina (usada a 10 %u00b5M) suprime significativamentela expresi%u00f3n del gen INSIG2 durante la adipog%u00e9nesis delas ASC humanas, tanto en la fase temprana como en lafase tard%u00eda. Adem%u00e1s, despu%u00e9s del tratamiento, losniveles de INSIG2 se correlacionaron negativamente conla expresi%u00f3n de SREBP-1c y otros genes de bios%u00edntesis