Page 56 - Demo

61Papel delasROS enla función y elremodelado vascularenlahipertensiónVarios factoresimplicadosenlahipertensióncomola AngIIelaumentode sodiolascatecolaminas ylaalteracióndelas fuerzasmecánicasaumentanlaproduccióncelulardeROS(171)SehaobservadounaumentodelosnivelesdeROSenpacienteshipertensos(172-176) yenelplasma ylos vasossanguíneosdemodelosanimalesdehipertensióncomolasratasSHRlasratasconacetatodedesoxicorticosterona(DOCA) ylosratonesC57Bl6infundidosconAngII(167177-180)Como sehamencionadoanteriormentela AngIIescapazdeinducirlaproduccióndeROSprincipalmentea travésdelasNOXylasespeciesdeoxígenogeneradasactivanvíasdeseñalizacióncomoquinasas(MAPKAktc-SrcoERK1/2)factoresdetranscripción(NFkB AP-1STAT3oNrf2)MMP,canalesiónicos(canalesdeCa2+ocanalesdeNa+)ovariosgenesquecodificancitoquinasquimioquinasofactoresdecrecimientoEstasvíasdeseñalizacióndesempeñanunpapelimportanteenelcrecimientocelular,laangiogénesislamigraciónylaproliferaciónpromoviendoladisfunciónvascular(180)ApartedelasNOXlasmitocondriasproducenunexcesodeROSenpacienteshipertensos yenmodelosanimalesyexistenmecanismosderetroalimentaciónporlosquelasROSdelasNOXpuedenestimularlaformaciónderadicalesenlasmitocondrias y viceversa(181)Nuestrogrupo tambiéndescribióunarelaciónrecíprocaentrelasROS ylaCOX-2que tuvoconsecuenciasenladisfunción vascularenlahipertensión(167)AdemáslaNO sintasadesacoplada yla xantinaoxidasa tambiénhan sidoimplicadasenlaformacióndeROSenlahipertensión(171)LaliteraturaquedemuestraquelasROSestánimplicadasenlasalteracionesfuncionalesdelavasculaturaobservadasenlahipertensiónesabrumadora AsílosestudiosqueutilizanenfoquesfarmacológicosconantioxidantesoinhibidoresdelasdiferentesfuentesdeROS ylosestudiosqueutilizanmodelosderatones transgénicosparalassubunidadesNOXyotrasenzimasimplicadasenlageneracióndeROSparecendemostrarqueengeneralestasestrategiasnormalizanlasrespuestas vasoconstrictorasaumentadaslavasodilatacióndependientedelendoteliodeterioradaoambas(180182183)PorejemplonuestrogrupodemostróenestudiosexvivoeinvivoconmodelosanimalesdehipertensiónquequelantesdeROScomolaapocininaeltempoloelmito-temporeducíanlasrespuestasvasoconstrictorasaumentadasinducidasporlafenilefrinaolaserotoninay/omejorabanlafunciónendotelialenSHRoratonesinfundidosconAngII(164167184185)AsimismovariosestudiossugierenquelasROSproducidasporNOX1yNOX5disminuyenlarelajaciónendotelialyNOX5tambiénaumentalavasoconstricción(180)CuriosamentelasROSdeNOX4podríanaumentarlarelajaciónendotelialatribuiblealaproduccióndeH2O2(180)Mecánicamentela teoríamásaceptada supone164ANALESRANFwwwanalesranfcomInterferon-stimulatedgene15acommonlinkofvasculardamageinhypertensionobesityandaorticaneurysms-MaríaGonzálezAmoryAnaBGarcíaRedondoAnRealAcadFarmVol88Nº2(2022)·pp149-185queelexcesodeO2-reaccionaconelNOfacilitandolaformacióndeONOO-quereducelabiodisponibilidaddelNOyproduceestrésnitrosativoanivelvascular(65186)ComosehacomentadolasROSactivanlas víascelularesresponsablesdelaproliferaciónymigracióndelasCMLV,lageneracióndeproteínasdelamatrizylaactivacióndelasMMP(41)Esteimpactoenelremodeladoyenlaalteracióndelamecánicavascularsehademostradoenmuchosestudiosutilizandodenuevoestrategias farmacológicasogenéticas(6383180187)PorejemploenrespuestaalaAngIIlosratonesNOX-1-/-mostraronunamarcadareduccióndelahipertrofiaaórticadebidaaunadisminucióndelaacumulacióndeMECynoacambiosenelnúmerodeCMLV(188)EngenerallasROSderivadasdeNOX1 facilitanelremodeladovascularalprovocarladesdiferenciacióndelasCMLVeinducir suproliferación ymigración SinembargoNOX4parecepreservarelfenotipodelmúsculolisoaunquetambiénsehadescritounpapelenlaproliferaciónylamigraciónAsídependiendodelmodelodeenfermedadodelalocalizacióncelularconcreta sepuedenencontrarefectosbeneficiososodeletéreosdeNOX4(83)62PapeldelainflamaciónenlafunciónyelremodeladovascularenlahipertensiónEnlasúltimasdécadassehademostradodeformaconvincenteelpapeldediferentescomponentesdelossistemasinmunitariosinnatoyadaptativocomofactoresquecontribuyenaldesarrollodelahipertensiónEnconcretosehademostradoelpapeldeloslinfocitos Tenlahipertensiónasícomoenladisfunciónendotelialquelaacompaña(96189-191)UtilizandomodelosmurinosdehipertensiónGuziketal.fueronlosprimerosendemostrarladependenciadelahipertensiónpor AngIIdelapresenciadelinfocitosT(190)AdemáslahipertensióninducidaporlaAngIIseredujoen tornoaun 50%enratonesCD8-/-(192) yenunpequeñoestudiode45pacienteshipertensosJietal.demostraronunaumento significativodeloslinfocitos T Th1 y Th17circulantesencontrasteconundescensodrásticodeloslinfocitosTTh2(193)ElmecanismoporelqueloslinfocitosTpromueveneldañovascularenlahipertensiónseestáinvestigandoactivamenteSesabequeloslinfocitosTCD4+seactivanpordiversosestímuloshipertensivoscomolaaltaconcentracióndesallasROSola AngII(191)EngeneralunavezqueestascélulassehanactivadosediferencianenfenotiposT-cooperadores12o17(TH1TH2oTH17)Lascélulaspolarizadashaciaelfenotipo TH1producencitoquinasproinflamatoriasIFNgIL-2 TNFay TNFb(191)PorsupartelaIL-17citoquinaclavedelarespuestaTh17tambiénparticipaeneldesarrollodelahipertensión AsílainfusióndeIL-17aumentalapresiónarterialyproduceunremodeladoinwarddelasarteriasmesentéricasyeltratamientoconunanticuerponeutralizantedeIL-17Adisminuyóelremodelado vascularenunmodelodeinfusión