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fagosinfectadosporMycobacteriumtuberculosis,ISG15puedeliberarseenmicrovesículas(132) y,enelcontextodelainfecciónporel VIHlaproteínaISG15 seencontróenlosexosomasliberadosporlasCEcerebralesmicrovascularesactivadaspor TLR3(133)MásrecientementesehapublicadoqueNS1BunaproteínaqueseuneaISG15yalasproteínasISGiladas(134135)estáimplicadaenelbloqueodelasecrecióndeISG15porquelaunióndeNS1BocluyeL72unodelosresiduosquesoncríticosparalasecrecióndeISG15(131)CuriosamentelasecrecióndeISG15aumentaenlosmacrófagosM2yenlosmacrófagosasociadosatumores(136)Ademásloslinfocitos ylascélulasepiteliales también soncapacesde secretarISG15(131)loque sugierequeelmecanismode secrecióndeISG15funcionaenunaampliagamadetiposdecélulasycondicionesLaformalibreextracelulardeISG15actúacomomoduladordeneutrófilosmonocitoscélulasNK ycélulasdendríticas(Figura9)facilitandolaliberacióndecitoquinascomoIL-8eIFNgolaantiinflamatoriaIL-10generandoasíunaretroalimentaciónpositivaenlaexpresióndeISG15(137)51ReceptordeISG15libreRecientementesehadescubiertounreceptorparalaformaISG15libreSetratadelantígeno-1asociadoalafunciónleucocitaria(LFA-1)elclásicoreceptordeICAM-1(138)queparticipaenelreclutamientoylaadhesióndelascélulasinmunitariasyseexpresaprincipalmenteenloslinfocitosTyBlosmacrófagoslosneutrófilos ylascélulasNK(139)EspecíficamenteenlascélulasNKyloslinfocitosTlavíaISG15/LFA-1promuevelasecrecióndeIFNgeIL-10(Figura9)a travésdelaactividadquinasadela familiaSrc(138)Seobservaronresultadossimilaresenmacrófagosasociadosa tumores(140)enlosqueISG15indujoun fenotipoM2a travésdelainteracciónconLFA-1laaccióndelasquinasasdelafamiliaSrcylaposteriorsecrecióndeCCL18AdemáslavíaISG15/LFA-1desempeñaunpapelenlasusceptibilidaddelascórneasderatónalainfecciónporPseudomonasaeruginosa(141)LaidentificacióndeLFA-1comounreceptordeISG15hareveladolabasedelaseñalizacióndeISG15peroaúnesnecesarioseguirinvestigandoparaidentificarlostiposdecélulasylasseñalesinmunológicasqueestánimplicadasenlasrespuestasmediadasporISG15enelespacioextracelular.Enparticular,hayunaescasezdeinformaciónsobreelpapeldeISG15enlascélulasnoinmunes52FuncionesdeISG15LasfuncionesbiológicasdeISG15sonmuycomplejasydiversasEngeneralISG15 sehaestudiadoampliamenteenlasinfeccionesviralesdondetieneunpapelprotector(134142-145)AdemáslasproteínasISGiladasparecenestarimplicadasenla formacióndetumores(107)y,másrecientementesehadescritola162ANALESRANFwwwanalesranfcomInterferon-stimulatedgene15acommonlinkofvasculardamageinhypertensionobesityandaorticaneurysms-MaríaGonzálezAmoryAnaBGarcíaRedondoAnRealAcadFarmVol88Nº2(2022)·pp149-185implicacióndeISG15enlaobesidad(146)ISG15puedeunirseacientosdeproteínasperosoloseconocesuconsecuenciabiológicaparaunpequeñonúmerodeestasinteracciones(111137)PorejemplolaprimeradianamoleculardelaISGilaciónqueseidentificóeselinhibidordeserinaproteasa2aquetieneunpapelimportanteenlaregulacióndelasproteasasintracelularesenlascélulaspresentadorasdeantígenos(147)proporcionandoasíinformación sobrelarelacióndelaISG15conlainflamación AdemáslaISGilaciónpuedeinhibiroactivarla funcióndemuchasproteínasimplicadasenlainfecciónviralperotambiénenlaprogresióndelcáncer,enlarespuestaalahipoxiaoenlasecrecióndeexosomasentreotrosprocesos(111148)Anivelcelular,lasproteínasISGiladasafectanalmetabolismodeaminoácidosproteínasycarbohidratosalciclocelular,alaproliferaciónydiferenciacióncelular,alaestructura ymotilidadcelular,alacontracciónmuscular,altráficointracelulardeproteínasalatraduccióndeproteínasalaubiquitinaciónoalaautofagia(148149)LaidentificacióndelasproteínasISGiladasrequiereestudiosespecíficosdeespectrometríademasas AsíalgunasproteínasconjugadasaISG15incluyenproteínasinducidasporIFNsdetipoIcomoPKRyRIG-Iyalgunasproteínasreguladorasimplicadasenla señalizacióndeIFNcomoJasusKinase1/2(JAK1/2)yeltransductordeseñalesyactivadordelatranscripción1(STAT1)(115150)Curiosamenteenel sistemacardiovascular,la vía JAK-STATesactivadaporla AngIImediando variosdesusefectosdeletéreos(151)ComosehamencionadoexistepocainformaciónsobreelpapeldelavíaISG15anivelcardiovascular.LaISGilación fuedescritacomounmecanismocríticoenlarespuestadelsistemainmuneinnatodeloscardiomiocitosfrenteainfeccionesviralesdisminuyendolacardiomiopatíainflamatoriaeldañocardíacoylamortalidad(113)AdemáslaexpresiónespecíficaencardiomiocitosdelaquinasaIkB2constitutivamenteactivafuesuficienteparaactivarlavíaISG15ycausólaISGilacióngeneralizadadeproteínasdemaneradependientedeNFkBperonosedescribiólaimplicaciónfisiopatológicadeesteproceso(152)ElpapeldelaproteínaISG15libreesmenosconocidoComo semencionóanteriormenteenlos sereshumanoslaproteínaISG15libreintracelularpareceprevenirlaautoinflamacióndependientedeIFNa/batravésdepotenciarelpapeldeUSP18comoreguladornegativodeestavía(126)EncuantoalaISG15extracelular, variosestudioshandefinidoesta forma secretadacomounamoléculainductoradeIFNgespecíficamenteenlinfocitosCD4+yCD8+desangreperiférica(PBMC)(108129153154)yestaproduccióndeIFNgesindependientedelaISGilación(109)EsimportantedestacarquelafaltadeISG15secretadaenlospacientescondeficienciadeISG15explicasusbajosnivelesdesecrecióndeIFNgex vivoy,por tanto su susceptibilidadalasenfermedadesmi-