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deladeISGilación(123) AdemásUSP18actúacomounreguladornegativodelasrespuestasinducidasporelIFNdetipoI(124)(Figura9)LaproteínaISG15intracelularhumanaactúacomoestabilizadoradeestaaccióndeUSP18yaquelafaltadeISG15intracelularconduceanivelesinestablesdeUSP18(125126)Estodalugarauna señalizaciónpersistentedelas víasdesencadenadasporelreceptordeIFN tipoIespecialmente JAK-STAT(127) AnivelclínicoesteaumentodelaseñalizacióndeIFNtipoIdebidoalafaltadeISG15intracelularpareceserelresponsabledelascalcificacionescerebrales(126) ydelaslesionescutáneasulcerosas(128)observadasenalgunospacientescondeficienciaheredadadeISG15LaproteínaUSP18 seexpresaenelhígadoelbazoel timolamédulaóseael tejidoadiposo ylospulmones Ademáslosmacrófagosperitoneales ylosmacrófagosderivadosdemonocitosexpresanaltosnivelesdeUSP18(123)Como seha señaladoanteriormentela formaISG15librees secretadaporlascélulas y sehadetectadoen sangre yorina(129130)EstoocurreapesardequeISG15carecedeunpéptidoseñalparalasecreciónLosmecanismosimplicadosenlasecrecióndeISG15sedesconocenaunquesehanidentificadoaminoácidosespecíficosenlasecuenciadeISG15(L72AS83AyL85F)implicadosenlasecreción(131)Ademássehaobservadoqueenlosmacró161ANALESRANFwwwanalesranfcomGen15estimuladoporinterferónnexocomúndeldañovascularenlahipertensiónlaobesidadylosaneurismasaórticosMaríaGonzálezAmoryAnaBGarcíaRedondoAnRealAcadFarmVol88nº2(2022)·pp149-185LaproteínaISG15puedeencontrarseendosestadosdiferentescomoproteínalibre(intracelularoextracelular)oconjugadaaproteínassustratotrasunamodificaciónpostraduccionaldenominadaISGilación(Figura7)TantoISG15comolasenzimasimplicadasenlaISGilaciónseinducenenrespuestaadiferentesIFNsprincipalmentedetipoI(ayb)perotambiéndetipoII(IFNg)ydetipoIII(IFNl)asícomoenrespuestaalipopolisacáridosoTNFa(107111114-118)LaISGilaciónesunamodificaciónpostraduccionalreversibledelasproteínasllevadaacaboenproteínassintetizadasdenovoLaISGilaciónrequiereunacascadadereaccionesenzimáticasparaunirISG15aunresiduodelisinadelaproteína sustrato(107111)(Figura9)LaISGilaciónseasemejaalaubiquitinaciónyrequiereunaenzimaactivadoraE1(UbE1L)unaenzimaconjugadoraE2(UbCH8)yligasasE3(HERC5enhumanosHERC6enratones)(119)AdemáselsistemaISG15operadeformasimilaroinclusosolapadoconelsistemadeubiquitina(120121)AunquelauniónaISG15nodirigea sus sustratospara sudegradaciónparecehaberunainteracciónconelproteasomayaqueseobservaunaumentodelosconjugadosdeISG15traslainhibicióndelproteasoma(122)LaISGilaciónesunamodificaciónreversiblelaproteasaUSP18queesunaproteasaespecíficadeISG15 seencargaFigura7ProcesodeISGilacióneISG15intracelular/extracelular.DiferentesestímuloscomolosIFNdesencadenanlaexpresióndeISG15queseproducecomounprecursorde17kDa con dos dominios similares alaubiquitina(1)LaproteínaISG15intracelularpuede estarlibre(3) o conjugarse conproteínas sintetizadas denovoen elproceso denominadoISGilación(2)LaISGilaciónpuede serreversibleporlaaccióndelaproteasaUSP18que tambiénregulala señalizaciónmediadaporIFN(2)La formalibre tambiénpuede sersecretadaporlacélula yactúacomocitoquinauniéndosealreceptordeintegrinaLFA-1enlasuperficiedelascélulasNKoloslinfocitos T,provocandolaliberacióndeIFNγeIL10(4)Esta formaextracelulardeISG15puede formardímerosomultímerosconelobjetivodemodularlosnivelesdecitoquinasModificadode(111)