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139ANALESRANFwwwanalesranfcomDescifrandoelmecanismodeinhibicióndeunapseudoquinasalaquinasaligadaaintegrinasyelcpd22JavierGarcíaMarínAnRealAcadFarmVol88nº2(2022)·pp---elfindecorroborarsiefectivamenteestemododeunióneselmásestablesellevóacabounasimulacióndetempladosimuladoosimulatedannealingestassimulacionescomienzanatemperaturasaltasquepermitan sobrepasarbarrerasenergéticasdel sistemaparapocoapocoenfriarseyalcanzarunmínimoenergéticolocalacercándosealmínimoglobal(37)Deestaformaserealizaron4ciclosdecalentamientoenfriamientodel sistemaloscualesconvergieronenelmismomododeunióndelcPD22enelinteriordelaILKcabedestacarqueelmínimoenergéticoalcanzadosuponelapérdidadelenlacedehidrógenomediadoporla Asn279que seobservadurantegranpartedeladinámica sinembargoéste se vecompensadoporotrasinteraccionescomoelapilamientoπ-catiónconelresiduodeArg323yelanillodebencenoseleunenademásinteraccioneshidrofóbicasmediadasporlosresiduosdeLeu199Leu207Gly275ymet327esteexperimentoponedemanifiestocómodeestableestermodinámicamentelaunióndelcPD22enelbolsillode AtPgraciasalasinteraccionespreviamentedescritaselátomodeoxígenodelgrupocarbonilopasaaformarpartedelaesferadecoordinacióndelmetaljuntoconotras4moléculasdeaguacompletandolacoordinaciónoctaédricadelmetalgraciasalátomodeoxígenodelgrupocarboxilatodel Asp338(Figura7A)Laimportanciadeestegrupocarboniloilustradaporlosestudiosdedinámicamolecular,quedabienreflejadaenlaactividaddescritaparaanálogos sintetizadosporLee ycolaboradoresenlosquelapérdidadelgrupocarboniloolasustitucióndeestemotivoporotrosconcadenasmáscortasconducealapérdidadeactividad(rWerrOr-Unabletofindreferencedoc611aa1f68f08a5d2e7bd0226)DeestaformaelcPD22juntoconlasmoléculasdeaguadelcentropseudoactivodelaILKpasaríanasuplirelpapelquedesempeñanlosátomosdeoxígenodelos fosfatosdel AtPenlacoordinaciónobservadaexperimentalmente(Figura4b)estemododeunión semantuvoestabledurantelamayorpartedela simulacióndeDm(rmsD186±031 Å) y fuebastantesimilaralobservadoenlasimulacióndelAtP(103±016)conTabla2Energíadeinteracciónpromedio(kcal/mol)ysuscontribucionesparaelCPD22ylamoléculadeATPenelcentroactivodelaILKTotalVDWQQDesolvLigandoDesolvReceptorApolarCPD22-4997-5075-16072831847-446ATP-7226-1218-95243983-075-389Figura7Arriba)ImagenmostrandolainteracciónentreelcPD22lasmoléculasdeaguayelAsp338conelcatiónmg2+deILKdurantelasimulacióndeDmAbajo)mapadecalormostrandoladistanciadelasprincipalesinteraccionespolaresentreelcPD22eILKenlaceiónico(distanciaentreelOdelGlu238yeln+delanillodepiperazina)enlacedehidrógeno(distanciaentreelnH2dela Asn279 yelátomodendelapiperazina ylacoordinaciónconelmg2+(distanciaentreelátomodemg2+yelátomodeOdelgrupocarbonilodelcPD22)