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137ANALESRANFwwwanalesranfcomDescifrandoelmecanismodeinhibicióndeunapseudoquinasalaquinasaligadaaintegrinasyelcpd22JavierGarcíaMarínAnRealAcadFarmVol88nº2(2022)·pp---sibienlasramificacionesenn1yc5noseposicionanenlasmismaszonasquelamoléculadeAtP(Figura4b)síquelohacenenregionesquesehanexploradoconotrosinhibidoresdequinasasdetipo1y15(35)estehechoapoyalapropuestademododeunióndelcPD22alguardarsimilitudconotrasposesyadescritasycaracterizadasparaotrasquinasas33SimulacionesdedinámicamolecularLosestudiosdedockingofrecenunaprimeraaproximaciónbastantefiableacercadelmododeuniónentreunfármacoysudianasinembargoelusodeotrastécnicascomputacionalescomoladinámicamolecular(Dm)permiteapoyarlahipótesisyobtenermásinformación AsípuessedecidióllevaracabosimulacionesdeDmclásicaempleandotressistemasdiferentesporunladolaILKensuformaapolaILKunidaaunamoléculadeAtPylaILKencomplejoconelcPD22(tabla1)estas simulacionespermitenademáselestudiodelmecanismodeaccióndelfármacosobreladiana yaquedependiendodelaesquelade tiemposdelasimulaciónsepuedeobtenerinformacióndecambiosconformacionaleslocalesoglobalessobrelaproteínaTabla1Simulacionesdedinámicamolecularrealizadasconunaduraciónde500nstrasminimizarlaenergíadecadaunodelos tres sistemasconel findeencontrarunageometríadepartidamásrelajada(elielcPD22ocupaelbolsillodeAtP,sinembargolasdistintasramificacionesquenacendelanillodepirazollepermitenestablecerinteraccionesdiferentesPorunladolacadenade2-carbamoiletilo sepliegahaciaelbolsillodonde sealojaelcatiónmg2+conelquepodríallegaracoordinarseatravésdelpardeelectronesdeloxígenodelcarboniloelcualseencuentratambiénunidomedianteunenlacedehidrógenoalaLys220(Figura4A)AdemáslaamidaseenlazaconelcarbonilodelesqueletodelaAla338graciasasugruponHPorotroladoeln2delpirazolseorientahaciaelcatiónmg2+pudiendollegaraparticiparenlacoordinaciónoctahédricaa travésdelpardeelectroneslibreelmododeuniónseencuentraestabilizadoporunainteracciónfuerteyaltamentedireccionaldecarácteriónicoyreforzadaporenlacesdehidrógenoentreelcatiónamonionH2+delanillodepiperazinayelanióncarboxilatodelresiduodeGlu283estauniónexplicaríalapérdidadeactividadcuandoestaramificaciónsesustituyeconcadenasalquílicasounanillodemorfolina(rWerrOr-Unabletofindreferencedoc611aa1f68f08a5d2e7bd0226)La terceraramificacióndelcPD22quesecorrespondeconelsustituyente4-trifluorometilbifenilodelaposiciónc5delpirazolestablecenumerosasinteraccionesdevanderWaalsasícomoenlacescH-πentrelosanillosaromáticosylosresiduosdeLeu199Leu207ytrp271esteúltimoaminoácido tambiénestableceunapilamientoπparcialmentedesplazadoconel 4-trifluorometilbifenilo favorecidoporelfuerteefectodesactivantequeejerceelsustituyentetrifluorometilosobreelanillodebencenoestasobservacionesconcuerdanconlosdatosdeactividaddescritosporlosautoresenlosquelapérdidadeestaramificaciónolaintroducciónde sustituyentesaromáticosmásgrandescomoelfenantrenoconducenapérdidadelaactividaddebidaala faltadeespacio(rWerrOr-Unable tofindreferencedoc611aa1f68f08a5d2e7bd0226)Figura 5 A)DiagramadermsDdelossistemassimuladosmedianteDmdurante 500nsb)Diagramade violinesmostrandoladistribucióndelos valoresdermsD***indicap<00001enlapruebatdestudentcomparandoconlosvaloresdeILKapoNombreGeometríainicialILK-apocadenaAdelPDb3KmWsinAtPILK-AtPcadenaAdelPDb3KmWILK-cPD22Docking