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133ANALESRANFwwwanalesranfcomDescifrandoelmecanismodeinhibicióndeunapseudoquinasalaquinasaligadaaintegrinasyelcpd22JavierGarcíaMarínAnRealAcadFarmVol88nº2(2022)·pp---LasobreexpresiónysobreactivacióndeILKseharelacionadocondistintos tiposdecáncerincluyendoelcolorrectalpulmonarydemamaentreotrosAdemásalaILKseleatribuyeunafuncióndeandamiajeo scaffoldingdelcitoesqueletocelular,graciasa suinteracciónin vivocondosproteínasadaptadorasPIncH yparvina(11)DadoquesehademostradoqueelsilenciamientodeloncogéndeILKconduceaunmejorpronóstico yaunadisminuciónenlainvasividad ycrecimientodedistintos tiposde tumoresesunadianaterapéuticavalidadaparaeltratamientodelcáncer(5)LabúsquedadeinhibidoresdeILKcomenzóhacepocomásdeunadécada ysolamenteunospocoscandidatossehandescritoentrelasmoléculaspequeñasdescritascomoinhibidoresdeILKdestacanunalcaloideisoquinoleínicolachelidoninacapazdeinhibirla formacióndelcomplejo ternarioPIncH-ILK-parvina(12)ydosderivadosdepirazolelQLt267ycPD22(Figura2)eldiaminopizarolQLt267fueidentificadoduranteunacampañadecribadodealtorendimientoparalabúsquedadenuevosantitumoralesyposteriormentecaracterizadocomoinhibidordeILKPresentaunefectosinérgicoymayoractividadantitumoralen suadministraciónconjuntaconcisplatinoparael tratamientodecánceresdependientesdeHer2PorotroladoelcPD22fuedesarrolladoen 2011apartirdelesqueletode 4-4-(4-trifluorometilbifenil)pirazoloanilinaenunesfuerzoporhallarnuevosinhibidoresdepiruvatodeshidrogenasaquinasastipo2Éstecompuestoescapazdeinhibirelcrecimiento tumoraldelíneasdecáncerdepróstataymamaconvalordeIc50de1-25 µmvíainduccióndeautofagiayapoptosisyreducirlosnivelesfosforilacióndeAktensuserina 473 yGsK-3bdosproteínassustratodeILKestamoléculahasidoseleccionadacomoinhibidordereferenciadeILKyparanumerososestudioscomosondaquímicaparamodularILK(13-15)sinembargosorprendentementenoexistenningúndatoestructuralacercadelmododeuniónysumecanismodeacciónanivelatómicoDuranteeldesarrollodelcPD22losautoreshacenreferenciaalempleode técnicasdedockingdeloshitso fragmentosinicialessinembargonoseproporcionaestainformaciónnilareferentealcandidatooptimizadoDelmismomodoelcompuesto sedescribecomouninhibidorindirectoyaquenosedemuestrasuacciónounióndirectaalaproteínarecombinanteenbaseatodasestasincógnitaslabúsquedadeunaexplicacióndelmecanismodeacciónanivelmoleculardecómoactúaelcPD22parecedegranutilidadLaimportanciaresidenosólodecaraaldesarrollodenuevosymejorescandidatosafármacosmedianteenfoquesdediseñobasadoenestructura sino tambiénparapoderexplicar sielmecanismodeaccióndeestamoléculadependedesuinteraccióndirectaconILKylosefectosquepuededesencadenar.Asípuesseplanteócomoobjetivogeneraldel trabajodeinvestigaciónresponderalahipótesisdesielcPD22esunamoléculacapazdeunirseaILKPorotroladoesteestudiopermitirátambiéndeterminarelmododeunióndelamoléculaalaproteínaconel findepoderestablecer ydescribiraquellasinteraccionesclaveparaeldesarrolloyoptimizacióndenevosfármacospotentesyselectivosasícomoexplicarlosresultadosexperimentalesDelmismomodoestainformaciónpermitiríadilucidarelmecanismodeacciónFigura1representacióntridimensionaldeldominioquinasadeILK(PDb3KmW)b)AmpliacióndelcentroactivomostrandolamoléculadeAtPylosresiduosconlosqueinteraccionaasícomoelcatiónmg2+