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naturalezadelligando(Figura9)Destacalainteraccióndireccionaldeenlaceiónicoreforzadoporenlacedehidrógenoentreelcatiónpiperazinio yelresiduodeGlu283queenelcasodelcPD22esunainteracciónclave(>6kcal/mol)yportantodevitalimportanciaenelprocesodeoptimizacióndelcabezadeserie(Figura8)cabemencionartambiénlacontribucióndeotrosresiduospolaresycargadoscomoAsn193Asn279yArg303(Figura9)estaúltimamásimportanteenelcasodelAtPyaquecompensalacarganegativadelosresiduosdefosfatoLaestimaciónenergéticaquemm-IsmsAhace sobreelcatiónmg2+esde-469±083y-3001±388kcal/molparalasmoléculasdecPD22 yel AtPrespectivamenteesta seexplicaríaengranparteporqueel AtP seune fuertementealcatióngraciasalostrespuntosdecoordinaciónenlosqueintervienenalmenostresátomosdeoxígenodelAtPcediendodensidadelectrónica(Figura4b)esteresultado sugierequelaquelacióndelmetalesclaveparalaoptimizaciónydesarrollodenuevosinhibidoresatravésdelaincorporacióndegruposfuncionalescapacesdecoordinarseconelmetalDelmismomododadoquelaILK sóloposeeuncatiónmg2+adiferenciadeotrasquinasas ypseudoquinasasquepresentanmáseinclusootrosmetales(39) también supondríaunaestrategiaparaganarselectividadLaenergíalibredeunión ylascontribucionesparalosresiduosmásimportantesdentrodelbolsillode AtP fueronestimadasteniendoencuentanosolamenteelcomponentedevanderWaalsyelectrostático sino tambiénloscomponentesdedesolvatación tantodelligandocomodelreceptorgraciasal softwaremm-IsmsA(tabla2)tomandocomoreferencialamoléculadeAtP(-7226kcal/mol)elcálculode ΔGdemuestraquealolargode todalasimulacióndedinámicamolecularelcPD22muestraunabuenaafinidadporlaILKdentrodelbolsillodeAtP(-4997kcal/mol)mientrasqueparaelligandoendógeno(AtP)laΔGestádominadaporel términoelectrostáticodefinidoporunpotencialdecoulomb(QQ)paraelcPD22lohacenloscomponenteshidrofóbicos ydevanderWaals(VDW)estoesesperabledadoqueelAtPportaungrannúmerodegrupospolaresycargadosapHfisiológicoloqueademás se traduceenunaelevadaenergíadedesolvataciónencomparaciónalcPD22estoseexplicaporquelaoptimizacióndecabezasdeseriesueleestaracompañadaporelanclajedefragmentosnormalmenteconcomponenteshidrófobicosconelfindeestablecernuevasinteraccionesnocovalentesqueconducenaunaumentodelaentalpía(38)elanálisisdetalladodelacontribuciónporresiduostambiénreveladiferenciasrelacionadasconlapropia140ANALESRANFwwwanalesranfcomDecipheringtheinhibitionmechanismofapseudokinaseintegrin-boundkinaseandcpd22JavierGarcíaMarínAnRealAcadFarmVol88Nº2(2022)·pp---Figura8 Arriba)superposicióndelasestructurasminimizadasdelosciclosde templadosimuladomostrandoelmododeuniónalcanzadoporelcPD22enelbolsillodeAtPdeILKAbajo)Diagramaenergéticodelosciclosdetempladosimulado