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unpuntodeinflexiónenlaquimioterapiaanticancerosa yeneldescubrimientodefármacosporvariosmotivosenprimerlugar,setratadeunodelosprimerosantineoplásicosdirigidoaunadianaespecíficaydistintadelADngraciasalosdescubrimientosimpulsadospormarianobarbacidenelcampodelosoncogenes ylasproteínasquinasas(4)Porotroladoeldescubrimientodelimatinibsupusounavanceenelparadigmadeldescubrimientode fármacosmoderno yaque se tratadeunodelosprimerosejemplosdediseñobasadoenestructuraparaelcáncer,esdecir,apartirdelconocimientoestructuraldeladianafarmacológicaysuinteracciónconelfármacoeldesarrollodeestamoléculafueposiblegraciasalastécnicasdecristalografíaderayos X ymodeladomolecularcomoaldocking Asípueseldescubrimientodelimatinibpusodemanifiestocómoelconocimientodeladianaespecíficasobrelaqueactúanlasmoléculaspequeñasesde vitalimportanciaeneldesarrollo yoptimizacióndeun fármaco yésteconocimientosepuedeobtenermediantetécnicasexperimentalesy/ocomputacionalescontodolacomplejidaddelaterapiaoncológicahaimpulsadolabúsquedadenuevasdianasterapéuticasqueconfieranmayorseguridadyeficaciaalagentequimioterápicoenestesentidoenlosúltimosañossehaprestadoespecialatenciónalgrupodelaspseudoquinasas(5)estasproteínaspertenecenaungrupoquerepresentaaproximadamenteel10Þlquinonahumanoperoencuyosmiembrosfaltaalgúnmotivooaminoácidoconsideradoesencialparalacatálisisenzimática(6)Deestemodolaspseudoquinasaspertenecenauna superfamiliadeproteínascapacesdeejercer funciónde señalizacióncelularmediantemecanismosnocatalíticosenmuchoscasosbastantedesconocidosUnadelaspseudoquinasasmásinteresantesyprometedoracomodianaterapéuticacontraelcáncereslaquinasaligadaaintegrinas(ILK)DescubiertaporDedhar ycolaboradoresen1996comounaproteínade59kDacapazdeinteraccionarconlasubunidadb1delasintegrinaslaILKseencuentramuyconservadaevolutivamente yestáconstituidapor 452aminoácidosdivididosentresdominiosbiendiferenciados(7)elprimerocomenzandoporelextremon-terminaleseldominioderepeticionesdeankirinalesigueundominiointermediodehomologíaapleckstrina(residuos180a212)yfinalmenteeldominioglobulartipoquinasaconstituidoporlosaminoácidos213a452(Figura3A)enestaregiónesdondeseencuentraelcentropseudoactivodelaenzimaelcualpresentadiferenciassignificativasrespectoaotrasquinasaselbucledeactivacióndelasquinasascomprendetresmotivoscanónicosqueparticipanenlacatálisis yreconocimientodel sustratoHrDDFGyAPe(8)sinembargolaILKúnicamentemantieneelmotivoAPeconstituidoporlosresiduosAla357Pro358yGlu359(9)ApesardeellolaILKconservalacapacidaddeunióndeunamoléculade AtPsinhidrolizarlo(Figura 3bPDbID 3KmW) yconunmododeunióndistintoaldeotrasquinasasconvencionales(10)1INTRODUCCIÓNDeacuerdoconladefiniciónrecogidaporlaOrganizaciónmundialdelasalud(Oms)cánceresuntérminoque“designaunampliogrupodeenfermedadesquepuedenafectaracualquierpartedelorganismocaracterizadasporlamultiplicaciónrápidadecélulasanormalesqueseextiendenmásalládesuslímiteshabituales ypuedeninvadirpartesadyacentesdelcuerpoopropagarseaotrosórganosenunprocesoque sedenomina «metástasis»estadefiniciónquedamatizadaporelDiccionariode términosmédicosdelarealAcademianacionaldemedicinaenlaqueserefierealapalabra«cáncer»comosinónimode«tumormaligno»o«neoplasiamaligna»demodoqueuntumormalignoesuncáncer,nouncáncermalignoelcánceresunadelaspatologíasquepresentamayormorbi/mortalidaddentrodelasenfermedadesnoinfecciosas siendolaresponsabledecasi10millonesdemuertessolamenteenelaño2020Atendiendoasuincidenciaelcáncerdemamafueelmásdiagnosticado(226millonesdecasos) seguidodelpulmonar(221millonesdecasos)yelcolorrectal(196millonesdecasos)deacuerdoconlosdatosactualizadosenelportaldelaOmspara 2020(https//www.whoint/es/news-room/fact-sheets/detail/cancer)estaelevadaincidenciasetraduceenunelevadocostesocioeconómicoespecialmenteenpaísesdesarrolladoscon sistemasde saludafianzadosydeampliasprestaciones(1)Unaneoplasiaesunfenómenooriginadoporuncrecimientocelularanómaloydescontroladooriginandountumorenelquelascélulasqueloconstituyenno sonhomogéneas ypresentandistintospatronesmorfológicosbioquímicoseinmunológicosestehecho suponeunacomplicaciónparaelabordaje terapéuticodelasneoplasiasmalignasocáncer,quenormalmenterequieredeaproximacionesmúltiplesincluyendocirugíay/oradioterapiascoadyuvantesdeltratamientofarmacológicoencualquiercasolaquimioterapiajuegaunpapelesencialenla terapiaantineoplásicaespecialmentelasaproximacionespolifarmacológicasenestecontextolabúsquedadefármacosparaeltratamientodelosdesórdenesneoplásicossiguesiendounadelasprincipaleslíneasdeinvestigación tantodegruposacadémicoscomodelaindustriafarmacéuticaentodoelmundoPruebadeelloeselgrannúmerodecandidatosa fármacoantineoplásicoquecadaañoentranenensayosclínicososeaprueban(2)Unhitoenelcampodedesarrollode fármacosanticancerígenoseseldescubrimientodelimatinib(Glivec®)porloslaboratoriosciba-Geigy(actualnovartis)en1992 yaprobadoporlaFDAenel2001(3)Inicialmentedescritocomouninhibidorespecíficodelaquinasabcr–AbLlac-KIt yel factordecrecimientoderivadodeplaquetas(PDGF) seaprobóparael tratamientodelaleucemiamieloidecrónicadependientedeAbL(3)elimatinibseconsidera132ANALESRANFwwwanalesranfcomDecipheringtheinhibitionmechanismofapseudokinaseintegrin-boundkinaseandcpd22JavierGarcíaMarínAnRealAcadFarmVol88Nº2(2022)·pp---