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3. FACTORES CLAVE EN EL DESARROLLO DE UN PROTAC ANALES
3.1. Expresión en el tejido en el que tiene que llevar a RANF
cabo su función
Uno de los factores clave a la hora de escoger una ligasa www.analesranf.com

E3 es su expresión en el tejido en el que queremos actuar, ya que tras procesos complejos de optimización. Una estrategia que per-
puede no expresarse de la misma forma en todos los tejidos. Este mitiría, a pesar del gran tamaño de estos compuestos, mejorar el
fenómeno puede ayudar a conseguir la degradación selectiva paso de estos compuestos por las barreras celulares, es la reducción
de una proteína en algún tejido concreto aprovechándose de este de los grados de libertad por restricción conformacional al incluirlos
diferente perfil de expresión de ligasas E3. Por esta razón es con- en macrociclos. (15) Como alternativa a ello están surgiendo con
veniente el desarrollo de degradadores que recluten a diferentes fuerza los denominados pegamentos moleculares, estos se tratan
ligasas E3 y con diferentes perfiles de distribución por el organismo de moléculas de menor tamaño y que pueden reconocer a ambas
tanto en condiciónse fisiológicas como patológicas añadiéndose así proteínas o que en su defecto, al reconocer una de las pro-
a las más comúnmente empleadas como CBRN y VHL para poder teínas la convierten en una superficie complementaria a la
seleccionar la mejor opción. Por otro lado, si la proteína a degradar de la otra, favoreciendo la interacción proteína-proteína y la de-
tiene una función fundamental se debería de emplear una ligasa gradación de la proteína diana al encontrarse en el entorno de la
E3 que se encuentra expresada solo o en mayor medida en el tejido ligasa E3. El menor tamaño de estos pegamentos moleculares los
o en la región en la que queremos actuar. Esto es particularmente convierte en una mejor aproximación para la degradación dirigida
útil en el caso de ligasas como las IAPs, MDM2 o DCAF15 que están de proteínas al presentar “a priori” unas mejores propiedades far-
sobreexpresadas en algunos tipos de cáncer. macocinéticas.

3.2. Propiedades farmacocinéticas: reducción de su ta- 3.3 Reconocimiento mutuo de ambas proteínas y degra-
maño dación efectiva

El desarrollo de PROTACs como dos subunidades indepen- Sin embargo, esto no siempre ocurre, ya sea por la falta de
dientes unidas por un fragmento de tamaño variable, da lugar a complementariedad entre las superficies de ambas estructuras que
la obtención de moléculas de gran tamaño, un elevado número de les impidan estar próximas en el espacio. Esta complementariedad
grados de libertad y una amplia presencia de grupos funcionales pude medirse con la cooperatividad (a). Esta medida nos permite
susceptibles de sufrir metabolismo, lo que a su vez puede acarrear conocer si el complejo ternario se puede formar a partir de sus cons-
problemas de estabilidad y toxicidad poco deseables. A pesar tantes de equilibrio. Cuando a < 0 se dice que la cooperatividad es
de estas limitaciones, algunos PROTACs han demostrado tener un negativa, esto significa que las fuerzas repulsivas entre ambas pro-
perfil farmacocinético deseable y una amplia distribución en tejidos, teínas con tan grandes que aunque le PROTAC se una a ambas por
separado, nunca se formará el complejo ternario. Cuando a > 0 se
dice que la cooperatividad es positiva y por lo tanto que además de
interacciona el PROTAC aproximando ambas proteínas espacialmente,
existe complementariedad entre la superficie de ambas proteínas,
dando lugar a un complejo ternario muy estable. Por otro lado, aun-

Figura 10. Expresión de Keap1 en los diferentes tejidos. Datos extraídos de https://www.proteinatlas.org. Creado con BioRender.com.

PROTAC: Redirecting protein degradation systems to

54 new substrates
Ángel Cores Esperón y Mercedes Villacampa Sanz
An. Real Acad. Farm.Vol. 88. nº 1 (2022) · pp. 45-59