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RANF

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Figura 11. Equilibrio entre los diferentes complejos binarios que dan lugar al complejo ternario, calculo de la cooperatividad (a) y significado de la misma. Creado con

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que se forme el complejo ternario, la transferencia de ubiquitina carece de sitios de unión adecuados para su inhibición con moléculas
por parte de la ligasa E3 necesita encontrar un residuo sobre el que pequeñas. Se han descrito alrededor de 600 ligasas E3 en todo el
la ligasa E3 pueda unir la ubiquitina, de no ser así, la formación del proteoma. Sin embargo, solamente en torno al 1% de ellas se han
complejo no dará lugar a una degradación efectiva (21). estudiado como degradadores en PROTAC y solamente 2 (CBRN y
VHL) son las que se emplean de forma habitual para dar lugar a la
Este hecho hace necesario que nos planteemos el estudio mayoría de PROTACs útiles.
sistemático de estas ligasas para caracterizar su capacidad de ser re- 4. OTRAS ESTRATEGIAS DE DEGRADACIÓN DE PROTEÍNAS.
programadas para reconocer nuevos sustratos y aumentar así el nú-
mero de ligasas disponibles para la degradación de proteínas que no Tomando como modelo la estrategia de los PROTACs, se
pueden ser modificadas por moléculas pequeñas con las técnicas de han desarrollado una serie de moléculas pequeñas denominadas
química médica tradicionales. ENDTACs/LYTACs y AUTACs (36,37) que aprovechan los lisosomas y
la autofagia, respectivamente, para llevar a cabo la degradación de
Además de las posibles soluciones aportadas ya en cada proteínas. Presentan la ventaja frente a los PROTACs de que también
uno de estos apartados, el estudio sistemático de las ligasas E3 puede permiten la degradación de proteínas de membrana y extracelula-
conducir a un mayor número de alternativas a elegir para la obten- res.
ción de degradadores efectivos. Uno de los puntos clave a la hora de
diseñar un nuevo PROTAC es la elección de la ligasa E3, que permite
destruir una proteína que, debido a sus características topológicas,

Figura 12. LYTACs formados por un anticuerpo conjugado a un glucopéptido capaz de unirse a CI- M6PR y internalizar proteínas secretadas o de membrana a un
lisosoma. Creado con BioRender.com.

PROTAC: Redirigiendo los sistemas de degradación 55
de proteínas a nuevos sustratos

Ángel Cores Esperón y Mercedes Villacampa Sanz
An. Real Acad. Farm.Vol. 88. nº 1 (2022) · pp. 45-59