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ANALES
RANF

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Figura 5. Esquema de ubiquitinación mediada por la metilbestatina y aplicación de un derivado para la obtención de un SNIPER. Creado con BioRender.com.

lugar a una relación estructura-actividad en la que se observa como La proteína MDM2 (murine double minute protein) es una
la modificación de su extremo carboxilo terminal por esteres con proteína codificada por el oncogen mdm2 y que actúa como una li-
grupos voluminosos no afecta a su unión y, por lo tanto, ofrece gasa E3 promoviendo la ubiquitanación tanto de MDM2 como de
un punto óptimo para poder generar moléculas bifuncionales p53 y posterior degradación de todo el complejo MDM2-p53. Esta
capaces de aproximar a estos IAP proteínas que no serían recono- proteína se encarga de mantener la reparación del ADN y regula
cidas de forma natural para poder ubiquitinarlas y ser degradas el ciclo celular y la apoptosis, por ese motivo se le conoce como “el
por el proteasoma. (25) Estas moléculas quiméricas con capacidad guardían del genoma”. Además, p53 induce la expresión de MDM2
de aproximar a las proteínas de interés a IAP se denominan SNI- cuando los niveles de p53 son elevados, lo que hace que los niveles
PERS (Specific and Non-genetic IAP-dependent Protein Erasers), de ambos se mantengan estables a través de un ciclo de retroali-
(23) y son capaces de degradar diferentes proteínas como proteína mentación negativo por la degradación de p53 MDM2 dependiente.
de bromodominio 4 (BRD4), receptores de estrógenos (ER), recep- (26) Es importante destacar que una actividad elevada de MDM2 o
tores de andrógenos (AR) y la tirosina-quinasa BCR-ABL. (8) Todas una malfunción debida a mutaciones en p53 (presente en el 50%
las proteínas descritas anteriormente están involucradas en el cáncer de los tumores) es un factor desencadenante de cáncer.
de modo que es interesante como aproximación el uso de estos SNI-
PERS al eliminar a dos proteínas involucradas en la patología puede Derivados de tipo cis-imidazolina como la nutlina y la in-
tener un efecto sinérgico. dasanutlina interfieren en ese proceso de reconocimiento impi-
2.5 PROTACs basados en MDM2 diendo la degradación de p53 (27). Estos derivados se han
empleado para generar moléculas bifuncionales capaces de apro-

Figura 6. Esquema del funcionamiento de PROTACs basados en MDM2. Nutlina e idasanutlina como ligandos de MDM2 y el PROTAC A1874 basado en la idasanutlina
para degradar BRD4. Creado con BioRender.com.

PROTAC: Redirecting protein degradation systems to

50 new substrates
Ángel Cores Esperón y Mercedes Villacampa Sanz
An. Real Acad. Farm.Vol. 88. nº 1 (2022) · pp. 45-59