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ANALES
RANF

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Figura 8: Esquema del complejo reclutado por Keap1 y la diferencia de ubiquitinación al emplear un inhibidor covalente como ligando (CDDO-JQ1) y un inhibidor IPP
(26). Creado con BioRender.com.

en el caso anterior a eliminar BRD4 (33). A través de esta aproxima- la superficie de DECAF15 que permite el reconocimiento de RBM39.
ción se consiguió la degradación de la proteina diana (BRD4) sin re- DCAF15 actúa como sustrato de una ligasa E3 que finalmente trans-
ducir los niveles de Keap1 al contrario de lo que ocurría con los fiere la ubiquitina a RBM39 y promueve su degradación por le prote-
derivados que se unen de forma covalente a su región BTB. asoma. La actividad antitumoral atribuida a esta degradación está
relacionada con la propia actividad de RBM39 que se encarga del spli-
Por todos estos motivos, la compresión profunda de la es- cing de dos quinesinas fundamentales durante la fase G2/M KIF20A
tructura de este complejo puede dar lugar a la obtención de compues- y KIF20B. De modo que al inducir la degradación RBM39 con las aryl-
tos con tamaños moderados para mantener unas buenas propiedades sulfonamidas, no se puede producir el procesamiento adecuado del
farmacocinéticas y su empleo en todo tipo de patologías como pueden ARNm que codifica para las quinesinas KIF20A y KIF20B funcionales
sr las enfermedades neurodegenerativas, en el que el paso a través impidiendo la división celular y dando lugar a su actividad antitumo-
de la BHE es un factor muy limitante en el desarrollo de terapias efec- ral.
tivas.
Gracias a la determinación de la estructura por cristalografía
2.7 PROTACs basados en DCAF15 de rayos-X de DCAF15 unido a estas arylsulfonamidas, en concreto a
Un ejemplo de estos nuevos sustratos de ligasas E3 puede E1820, (34) ha permitido el rediseño de estos pegamentos moleculares
para poder vectorizar hacia el exterior de la proteína una cadena. Este
ser DECAF15, que ha demostrado ser el mediador de la degradación nuevo punto de unión permite poder conectar fragmentos con capa-
de RBM39 gracias a la unión de estas dos proteínas por parte de di- cidad para reconocer a otras proteínas, como ocurre en el caso de
ferentes arilsulfonamidas con carácter antitumoral como pueden ser BRD4 (35) dado lugar a DP1 y a una nueva familia de PROTACs ba-
el indisulam, tasisulam ó E7820. Estas arilsulfonamidas, actúan como sados en DCAF15 con un perfil farmacocinético muy favorable.
"pegamentos moleculares" induciendo un cambio conformacional en

Figura 9. Esquema del funcionamiento de indisulam y E7820 como pegamentos moleculares MG. Detalle de la estructura cristalográfica del complejo DCAF15-RBM39-
E7820 lo que permite observar la mejor posición para añadir un grupo que permite vectorizar un espaciador hacia el exterior para poder unirlo a una molécula con ca-
pacidad para reconocer otras proteínas. Estructura de DP1. Creado con BioRender.com.

PROTAC: Redirigiendo los sistemas de degradación 53
de proteínas a nuevos sustratos

Ángel Cores Esperón y Mercedes Villacampa Sanz
An. Real Acad. Farm.Vol. 88. nº 1 (2022) · pp. 45-59