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ANALES
RANF
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Figura 4: Estructura del complejo ligasa E3 formado por CRBN con la talidomida (MG) y IZKF1/3. Esquema del complejo formado por CRBN-PROTAC (dBET23)- con la
proteína de interés (BRD4).
demostró ser un agente eficaz contra el mieloma múltiple, indicación 2.4. PROTACs basados en IAP
para la que se sigue empleando como uso compasivo y su meca- Las proteínas inhibidoras de la apoptosis (IAPs) fueron
nismo de acción todavía no está completamente claro. En 2010, se
describió por primera vez la unión de la talidomida a CRBN una descritas por primera vez en baculovirus, (22) mientras que en ma-
subunidad de la ligasa E3 CRL4CRBN formada por CUL4-RBX1- míferos son reguladores negativos de la apoptosis por inhibición
DBB1- CRBN que explica, en parte, los efectos teratógenos de la ta- de las caspasas. La estructura de los IAPs esta y pueden estar
lidomida. conformadas por entre uno y tres dominios BIR, un dominio aso-
ciado a la ubiquitina (UBA) y un dominio de dedo de zinc RING
La lenalidomida, un análogo estructural de la talidomida, dando lugar a una familia de 8 miembros, pero los más extensa-
se comporta como un pegamento molecular y mantiene unidos a mente estudiados son IAP celulares 1 y 2 (cIAP1 y cIAP2) y IAP aso-
CRBN con las proteínas de dedos de zinc de la familia ikaros 1 y 3 ciado al cromosoma X (XIAP) por encontrarse sobreexpresadas en
(IKZF1 y IKZF3) induciendo su degradación dependiente del prote- algunos tipos de cáncer y estar asociadas a un peor pronóstico. (23)
asoma. Esto explica su actividad como agentes efectivos en el mie- Esto se debe a que estas IAPs capaces de reconocer a caspasas acti-
loma múltiple, ya que la sobreactuación de estas proteínas vadas, uniéndose a ellas ubiquitinando las caspasas y a sí mismas
está relacionada con la división descontrolada de células linfá- lo que da lugar a su degradación por el proteasoma. Esta elimina-
ticas. (18) En 2014 se obtuvo la estructura cristalográfica del com- ción aberrante de caspasas genera una resistencia a la apoptosis lo
plejo DBB1-CRBN permitiendo observar la porción del ligando que desencadena el proceso canceroso y del mal pronóstico de este.
expuesto al exterior de la proteína (19) y que posteriormente apro- Por ese motivo la generación de inhibidores de IAPs ha sido una
vechando un proceso de diseño racional similar al empleado con estrategia importante en el desarrollo de agentes contra los cánceres
VHL se obtuvieron PROTACs capaces de degradar BRD4 y FKBP resistentes a la quimioterapia. Un ejemplo de estos agentes es la
tanto en células como en modelos con ratones (20). metilbestatina descrita por Sekine y colaboradores (24) capaz de
incrementar la sensibilidad de las células a agentes antitumorales
Este reclutador de ligasas E3 junto con el VHL son los más por una reducción de los niveles de cIAP1. (24) La degradación de
ampliamente estudiados y empleados en el diseño de nuevos PRO- cIAP1 se produce tras la unión de la metilbestatina, que produce la
TACs. Sin embargo en el desarrollo clínico CRBN se encuentra un auto ubiquitinación por parte de una ligasa E2 que reconoce el do-
paso por delante, ya que es el sistema que emplea los dos PROTACs minio RING. El estudio de diferentes derivados de la bestatina dio
más avanzados en ensayos clínicos de fase II, ARV-110 contra el re-
ceptor de andrógenos en cáncer de próstata y ARV-471 en el receptor
de estrógenos en cáncer de mama.
PROTAC: Redirigiendo los sistemas de degradación 49
de proteínas a nuevos sustratos
Ángel Cores Esperón y Mercedes Villacampa Sanz
An. Real Acad. Farm.Vol. 88. nº 1 (2022) · pp. 45-59
