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ANALES
RANF
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Figura 15. Resumen de otras estrategias de degradación de proteínas. Creado con BioRender.com.
del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), funcionalizado con En la eliminación de bacterias por macroaautofagia se ha
(M6Pn). Se observó una degradación del receptor por encima del visto que es importante un proceso de conjugación de cisteína con
70% y que se mantuvo durante tres días. 8-nitro-cGMP (S-guanilación) que favorece la ubiquitinación de los
residuos de lisina y la degradación de los microorganismos en el li-
A pesar de los buenos resultados obtenidos, estos LYCTACs sosoma. Un estudio llevado a cabo por Arimoto y col. (39) ha de-
presentan algunos inconvenientes como son su alto peso molecular mostrado que la introducción de una marca de cGMP en la proteína
y la posibilidad de inducir respuestas inmunes debido a la presencia a degradar es suficiente para inducir una autofagia selectiva. Este
de anticuerpos o polipétidos en su estructura. grupo ha desarrollado una serie de moléculas denominadas AU-
TACs (autophagy targeting chimeras) para la degradación se-
4.2. Macroautophagy Degradation Targeting Chimeras lectiva de proteínas y orgánulos celulares por medio de la autofagia.
(MADTACS): AUTACs/ATTECs Estas moléculas contienen en su estructura un derivado de guanina
(p-fluorobencilguanina, FBnG) y un ligando específico para el sus-
La macroautofagia es el principal mecanismo de degra- trato a degradar unidos por un espaciador de polietilénglicol (PEG).
dación celular. Puede llevar a cabo la degradación de proteínas, así Los AUCTACs 1y 2 fueron capaces de silenciar de manera selectiva
como diferentes orgánulos celulares y agentes patógenos intrace- las proteínas citosólicas metionina aminopeptidasa 2 (MetAP2) y la
lulares. Es un proceso celular que tiene lugar en varios pasos y en proteína de unión a FK506 (FKBP12), respectivamente, utilizando
el que las proteínas a degradar son englobadas en unas estructuras en el primero de los casos un ligando de unión covalente a la pro-
de doble membrana denominadas autofagosomas que contienen teína y en el segundo, un ligando de unión no covalente.
proteínas LC3 unidas a cadenas lipídicas. Las proteínas LC3 presen-
tan homología estructural con la ubiquitina por lo que también se También ensayaron un AUTAC para la degradación selec-
conocen como ubiquitin-like proteins. Contribuye a la formación del tiva de BRD4, perteneciente a la familia de proteínas BET (bro-
autofagosoma y a la selección de los sustratos para la autofagia. modomain extraterminal proteins), por la importancia de su papel
en el mantenimiento de los melanomas. Estas proteínas están lo-
Los receptores de la autofagia (SQSTM1, p62) reco- calizadas en el núcleo y no es fácil su degradación por lisosomas
nocen proteínas poliubiquitinadas en el residuo de lisina 63 y las
conducen a los autofagosomas para su eliminación (39).
PROTAC: Redirigiendo los sistemas de degradación 57
de proteínas a nuevos sustratos
Ángel Cores Esperón y Mercedes Villacampa Sanz
An. Real Acad. Farm.Vol. 88. nº 1 (2022) · pp. 45-59
