Page 60 - 88_01
P. 60
que solo se encuentran en el citoplasma. La degradación de BRD4 ANALES
utilizando una AUTAC basado en su inhibidor JQ-1 fue muy baja, RANF
probablemente debido a que solo puede tener lugar durante la di-
visión celular, momento en el que BRD4 es accesible en el cito- www.analesranf.com
plasma.
8. Ishida T, Ciulli A. E3 ligase ligands for PROTACs: how they were
Este mismo grupo ha demostrado que los AUTACs found and how to discover new ones. SLAS DISCOVERY: Advancing
que contienen FBnG pueden también utilizarse para la degrada- the Science of Drug Discovery, 2021;26(4):484-502.
ción de sustratos no proteícos, como el AUTAC4 que indujo la de-
gradación de la mitocondria. Este tipo de AUTACs serían útiles para 9. Maxwell PH, Wiesener MS, Chang GW, Clifford SC, Vaux EC, Cockman
inducir la mitofagia de sistema mitocondriales disfuncionales. ME, Wykoff CC, Pugh CW, Maher ER, Ratcliffe PJ. The tumour sup-
pressor protein VHL targets hypoxia-inducible factors for oxygen-
Una variante de esta estrategia es la utilización de un dependent proteolysis. Nature. 1999;399 (6733):271-5.
único ligando capaz de unirse a la PDI y a la proteína LC3, clave en
la formación del autofagosoma. Este tipo de compuestos ha sido 10. Cardote TAF, Gadd MS, Ciulli A. Crystal Structure of the Cul2-Rbx1-
desarrollado por el grupo de Lu y se denominan compuestos de EloBC-VHL Ubiquitin Ligase Complex. Structure. 2017;25(6):901-
unión al autofagosoma, ATTECs (autophagosome-tethering com- 911.e3.
pound). (40) Los cuatro ATTEcs ensayados fueron capaces de pro-
mover la degradación selectiva por autofagia de la proteína 11. Van Molle I, Thomann A, Buckley DL. Dissecting Fragment-Based
huntingtina mutada sin afectar a la proteína natural. Estos resul- Lead Discovery at the von Hippel-Lindau Protein: Hypoxia Inducible
tados son esperanzadores y abren una nueva vía de investigación Factor 1a Protein-Protein Interface. Chem Biol. 2012;19(10):1300-
en la búsqueda de nuevos fármacos para el tratamiento de protei- 1312.
nopatías.
12. Galdeano C, Gadd MS, Soares P, Scaffidi S, Van Molle I, Birced I,
5. REFERENCIAS Hewitt S, Dias DM, Ciulli A. Structure-Guided Design and Optimi-
zation of Small Molecules Targeting the Protein-Protein Interaction
1. Belcher BP, Ward CC, Nomura DK. Ligandability of E3 Ligases for Between the von Hippel-Lindau (VHL) E3 Ubiquitin Ligase and the
Targeted Protein Degradation Applications. Biochemistry. 2021. Hypoxia Inducible Factor (HIF) Alpha Subunit with In Vitro Nano-
molar Affinities. J Med Chem. 2014;57(20):8657-8663.
2. Paiva SL, Crews CM, Targeted protein degradation: elements of PRO-
TAC design. Curr Opin Chem. Biol. 2019;50:111-9. 13. Zengerle M, Chan K-H, Ciulli A. Selective Small Molecule Induced
Degradation of the BET Bromodomain Protein BRD4. ACS Chem Biol.
3. Sakamoto KM, Kim KB, Kumagai A, Mercurio F, Crews CM, Deshaies 2015;10(8):1770-7.
RJ. PROTACs: chimeric molecules that target proteins to the Skp1-
Cullin-F box complex for ubiquitination and degradation. Proc Natl 14. Gadd MS, Testa A, Lucas X, Chan KH, Chen W, Lamont DJ, Zengerle
Acad Sci USA. 2001;98(15):8554-9. M, Ciulli A. Structural basis of PROTAC cooperative recognition for
selective protein degradation. Nat Chem Biol. 2017;13(5):514-
4. Sakamoto KM, Kim KB, Verma R, Ransick A, Stein B, Crews CM, 521.
Deshaies RJ. Development of Protacs to target cancer-promoting
proteins for ubiquitination and degradation. Mol Cell Proteomics. 15. Glas A, Wamhoff EC, Krgger DM, Rademacher C, Grossmann TN. In-
2003;2(12):1350-8. creased Conformational Flexibility of a Macrocycle–Receptor Complex
Contributes to Reduced Dissociation Rates. Chem. Eur. J.
5. Castillo-Quan, JI, Li L, Kinghorn KJ, Ivanov DK, Tain LS, Slack C, 2017;23(64):16157-16161.
Kerr F, Nespital T, Thornton J, Hardy J, Bjedov I, Partridge L. Lithium
promotes longevity through GSK-3/NRF2-dependent hormesis. Cell 16. Valeur E, Guret SM, Adihou H, Gopalakrishnan R, Lemurell M, Wald-
Rep . 2016;15(3):638-650. mann H, Grossmann TN, Plowright AT. New Modalities for Challen-
ging Targets in Drug Discovery. Angew Chem Int Ed.
6. Kanarek N, London N, Schueler-Furman O, Ben-Neriah Y. Ubiquiti- 2017;56(35):10294-10323.
nation and degradation of the inhibitors of NF-?B. Cold Spring Har-
bor perspectives in biology, 2010, 2, a000166. 17. Glas A, Wamhoff EC, Krgger DM, Rademacher C, Grossmann TN. In-
creased Conformational Flexibility of a Macrocycle–Receptor Complex
7. Semenza GL, Wang GL. A Nuclear Factor Induced by Hypoxia via De Contributes to Reduced Dissociation Rates. Chem. Eur. J.
Novo Protein Synthesis Binds to the Human Erythropoietin Gene En- 2017;23(64):16157-16161.
hancer at a Site Required for Transcriptional Activation. Mol Cell
Biol. 1992;12(12):5447-5454. 18. Lu G, Middleton RE, Sun, H, Naniong M, Ott CJ, Mitsiades CS,
Wong K-K., Breadner JE, Kaelin WG. The myeloma drug lenalido-
PROTAC: Redirecting protein degradation systems to mide promotes the cereblon- dependent destruction of Ikaros pro-
teins. Science. 2014;343(6168):305-9.
58 new substrates
Ángel Cores Esperón y Mercedes Villacampa Sanz 19. Fischer ES, Böhm K, Lydeard JR, Yang H, Stadler MB, Cavadini S,
An. Real Acad. Farm.Vol. 88. nº 1 (2022) · pp. 45-59 Nagel J, Serluca F, Acker V, Lingaraju GM, Tichkule RB, Schebesta
M, Forrester WC, Schirle M, Hassiepen U, Ottl J, Hild M, Beckwith
REJ, Harper JW, Jenkins JL, Thomä NH. Structure of the DDB1–
