Page 53 - 88_01
P. 53
ANALES 2.6.a. Inhibidores covalentes reversibles e irreversi-
RANF bles
www.analesranf.com Como se ha discutido con anterioridad, Nrf2 se ve activado
de forma fisiológica al incrementarse el estrés oxidativo en la célula,
ximar proteínas a MDM2 promoviendo así su degradación como pero también lo puede hacer por causas exógenas como la exposi-
es el caso de los receptores de andrógenos (AR), (28) generando ción a ciertos electrófilos. Se han propuesto dos mecanismos mayo-
el primer PROTAC basado en MDM2 (PROTAC14), o BRD4 obte- ritarios por los que estos electrófilos pueden llevar a cabo su
niendo PROTACs (A1874) (29) que tienen una doble actividad como acción: (a) induciendo algún tipo de cambio conformacional en
agentes antitumorales al reducir los niveles de una proteína aso- Keap1 impidiendo que reconozca a Nrf2 y disminuyensu degrada-
ciada con el proceso canceroso (AR y BRD4) además de incrementar ción, o (b) tras unirse a alguna de las cisteínas en la región B-box
los niveles de p53. Sin embargo, debido a la limitada capacidad de de Keap1 impide el reconocimiento de esta región por Cul3 y final-
degradación que tienen los PROTACs basado en MDM2 unido al mente no se forma el complejo de proteínas necesario para degra-
perfil farmacocinético complicado de sus ligandos hace que se dar Nrf2.
prefieran otros sistemas para la obtención de PROTACs.
Estos inhibidores covalentes de Keap1 pueden ser de ori-
2.6 PROTACs basados en KEAP1 gen natural como la curcumina (20), el sulforafano (21) o diferentes
Un ejemplo de nuevos sustratos de ligasas E3 puede ser derivados de quinona; de origen semisintético como los triterpe-
noides de cianoenona (22) como pueden ser la bradoloxona, metil
KEAP1, ya que esta expresada de forma ubicua y esto es debido en bradoloxona, CDDO-etilamida y por ultimo los derivados sintéticos
gran medida, a su papel dentro del sistema Keap1-Nrf2 como uno entre los que cabe destacar los esteres del ácido fumárico (23) como
de los principales sistemas de defensa antioxidante celular. De forma el MMF o el DMF (Tecfidera®, aprobado por la FDA para el trata-
constitutiva, Nrf2 es degradado por mediación de Keap1 impidiendo miento de la esclerosis múltiple).
su acción. Sin embargo, en presencia de especies reactivas de oxí-
geno o de electrófilos promueven la liberación de Nrf2 que tras Algunos de estos compuestos, se unen a la cisteína 151
translocarse al núcleo produce un aumento en la expresión de pro- del dominio BTB y en estos casos además de reducirse la degrada-
teínas citoprotectoras y antiinflamatorias. ción de Nrf2, producen una disminución llamativa de los niveles de
Keap1.
No existe la estructura tridimensional completa cristali-
zada de Keap1 o de Nrf2; sin embargo, sí que existen fragmentos 2.6.b. Inhibidores de la interacción proteína-proteína
del complejo por separado y de otras proteínas con un elevado Los primeros inhibidores conocidos de esta interacción entre
grado de homología. A través de estas estructuras tridimensionales,
se ha podido obtener modelo próximo a la realidad (30) que puede el dominio Kelch y la secuencia ETGE son péptidos que imitan a esta
permitir entender mejor la función de este sistema y relacionarlo misma secuencia. Sin embargo, presentan una serie de limitaciones
con su estructura. En este modelo se pueden observar las diferentes típicas de estos compuestos como son los problemas de estabilidad y
proteínas que lo componen, como es el caso de la propia proteína su limitada capacidad para pasar por membranas a través de difusión
Keap1, clasificada dentro de la familia BTB-Kelch. El dominio N- pasiva, comprometiendo así su farmacocinética. Otra aproximación
terminal BTB se encarga de la homo-dimerización de dos subuni- para interrumpir el reconocimiento del dominio Kelch de Keap1
dades de Keap1 y contiene una región denominada B-box por Nrf2 es el empleo moléculas pequeñas. Esto es posible gracias
encargada de reconocer a Cul3. El dominio C terminal se denomina al tamaño asumible de la superficie del dominio Kelch (300-1000
Kelch, y es el encargado de reconocer a dos secuencias específicas Å2) y la clara definición de este sitio en un bolsillo en el que encaja
de Nrf2 (ETGE y DLG). La degradación de Nrf2 por parte del pro- perfectamente las secuencia ETGE de Nrf2 en forma de horquilla ß.
teasoma ocurre tras la unión de ubiquitina por parte de una ligasa Este bolsillo a su vez puede verse dividido en cinco cavidades. Las
E2 que se encuentra unida a Cul3 gracias a una proteína accesoria regiones P1 y P2 se caracterizan por encontrarse cargadas positiva-
denominada Rbx1. mente por los residuos de arginina Arg415, Arg483 y Arg485 y que
permiten la interacción con grupos de carácter ácido que mimeticen
Una característica muy importante de Keap1 es su elevada el comportamiento de los carboxilatos presentes en los residuos de
capacidad para reconocer otras proteínas para promover su degra- Glu 79 y Glu82 en la secuencia ETGE de Nrf2. La zona central del
dación por parte de proteasoma. Debido a la relevancia de este sis- bolsillo denominada P3 está formada por residuos de pequeño ta-
tema de defensa antioxidante y su intervención en diferentes maño, lo que deja espacio importante para acomodar una gran di-
enfermedades inflamatorias, neurodegenerativas o cáncer, se han versidad de estructuras heterocíclicas. En sus proximidades se
desarrollado series de compuestos con capacidad para interferir con encuentran otras dos cavidades (P4 y P5) conformado por residuos
este sistema. Se han desarrollado inhibidores de este sistema que
pueden categorizarse principalmente en inhibidores covalentes o
en inhibidores de la interacción proteína-proteína.
PROTAC: Redirigiendo los sistemas de degradación 51
de proteínas a nuevos sustratos
Ángel Cores Esperón y Mercedes Villacampa Sanz
An. Real Acad. Farm.Vol. 88. nº 1 (2022) · pp. 45-59
