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ANALES
RANF
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Figura 2. Esquema del complejo formado por ß-TrCP y estructura de los PROTAC 2 y 3. Creado con BioRender.com.
mento a un conector con JQ1 en su extremo, dando lugar a MZ1 grados de libertad del compuesto (15) y se han descrito como es-
(5), el primer PROTAC basado en VHL. (13) El extremo al que está tructuras privilegiadas a la hora de actuar como inhibidores de la
unido JQ1 se encarga de reconocer a proteínas bromodominio- y interacción proteína-proteína (16).
extraterminales (BET) BRD2, BRD3 y BRD4 relacionadas con pro-
cesos cancerosos y promoviendo su degradación VHL dependiente. El estudio sistemático de esta ligasa E3, así como la iden-
En este caso se observó una inesperada selectividad por BRD4, que tificación de su estructura ha sido uno de los principales motivos por
no existía en el ligando de partida de esta proteína (JQ1, 6), (13) los que es uno de los sistemas más empleados en el desarrollo de
recalcando la interesante posibilidad de usar estos compuestos PROTACs, dando lugar a una gran cantidad de ellos en los últimos
para ganar selectividad entre subtipos de proteínas con grandes años con capacidad para degradar un gran número de proteínas
porcentajes de homología entre sus secuencias como se discute más como receptores nucleares, enzimas y proteínas estructurales im-
adelante en el apartado 3.3. plicadas en varias patologías.
2.3 PROTAC basados en CRBN
Posteriormente en el mismo grupo de Ciulli se llevó a cabo
una modificación estructural a través de la ciclación de la estructura La talidomida, empleada como sedante para el tra-
de MZ1 (7), (14) lo que permitió la obtención de derivados macro- tamiento de las molestias y el insomnio en embarazadas, fue
cíclicos. Esta estrategia permite obtener un mejor perfil farma- retirada del mercado tras relacionarse con las malformaciones en
cocinético al reducir la penalización energética por reducción de los 8000 a 12000 niños nacidos en la década de los 60. Años más tarde
Figura 3: Estructura del complejo ligasa E3 formado por VHL. Detalle de la estructura cristalográfica entre VHL-BRD4-MZ1 PDB: 5T35 (17), Estructuras de JQ1, VH032,
MZ1 y MacroPROTAC1. Creado con BioRender.com.
PROTAC: Redirecting protein degradation systems to
48 new substrates
Ángel Cores Esperón y Mercedes Villacampa Sanz
An. Real Acad. Farm.Vol. 88. nº 1 (2022) · pp. 45-59
