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1. PROTACs, UNA ALTERNATIVA A LAS APROXIMACIONES BA- ANALES
SADAS EN ÁCIDOS NUCLEICOS RANF
Tradicionalmente en el descubrimiento de fármacos se han www.analesranf.com
desarrollado moléculas pequeñas que actúan en sitios específicos
de determinadas proteínas, activando o inhibiendo una acción de- La intervención farmacológica sobre el proteasoma ha de-
terminada. Sin embargo, la presencia de proteínas que carecen de mostrado ser una estrategia eficaz para evitar la degradación abe-
sitios bien definidos impide el desarrollo de moléculas pequeñas a rrante de proteínas que es el detonante de ciertas enfermedades.
través de este enfoque tradicional. Como alternativa a esta estra- Un ejemplo es la degradación exacerbada mediada por el protea-
tegia, han surgido con fuerza nuevas aproximaciones basadas en soma de p53, uno de los principales reguladores de la apoptosis y
ácidos nucleicos que han permitido modificar la expresión de pro- del ciclo celular, que termina por desencadenar una división celular
teínas o inhibirla por completo como es el caso del CRISP/Cas9 o el descontrolada y está relacionada con algunos tipos de cáncer. Esta
empleo de siARN. Sin embargo, estas nuevas aproximaciones no degradación irregular del p53 está provocada por MDM2, una ligasa
están exentas de limitaciones como pueden ser los problemas de li- E3 que al encontrarse sobreexpresada en algunos tipos de tumores
beración, biodisponibilidad y estabilidad. promueve una elevada degradación de p53 al marcarlo con cadenas
de ubiquitina. La solución a esta eliminación masiva es el empleo
Recientemente, se han desarrollado compuestos basa- de inhibidores del proteasoma.
dos en moléculas pequeñas, capaces de producir la degradación
selectiva de proteínas, principalmente a través del sistema ubiqui- Estos inhibidores presentan una estructura de péptidos
tina-proteasoma (UPS). Esta estrategia se basa en el empleo de con grupos altamente electrófilos en su extremo terminal, como
compuestos quiméricos heterobifuncionales (PROTACs, en inglés pueden ser derivados del tipo ácido borónico en el bortezomib o
Protein Targeting Chimeras), capaces de reconocer por un lado epóxidos en al caso del carfilzomib. Estos compuestos se unen gra-
la proteína diana que debe de ser degradada y por el otro la li- cias a sus grupos electrófilos a residuos tirosina del sitio catalítico
gasa E3 encargada de marcar a esta proteína para su eliminación del proteasoma impidiendo que lleve a cabo su actividad amino-
por parte del proteasoma. Esta estrategia permite silenciar las di- peptidasa.
ferentes proteínas de modo similar a los oligonucleótidos antisentido
(ASO) o los siARN, a través de su degradación por el proteasoma, Por lo tanto, una pregunta lógica que surge es ¿Se puede
pero evitando los inconvenientes que presentan las terapias basadas emplear el proteasoma para degradar de forma selectiva proteínas
en ácidos nucleicos (1). sobreexpresadas o que estén teniendo una función aberrante? La
respuesta es sí y la solución es el empleo de los PROTACs.
El funcionamiento UPS está basado en un proceso secuen-
cial, en el que una enzima activadora de ubiquitina (E1) tras el em- Aprovechando esta maquinaria, los PROTACs aproximan
pleo de una molécula de ATP liga la ubiquitina al sitio activo de ligasas E3 con diferentes proteínas como receptores nucleares, fac-
una ligasa E2. Finalmente, una ligasa E3 se encarga de la transfe- tores de transcripción, proteínas estructurales, enzimas o proteínas
rencia del residuo de ubiquitina desde la ligasa E2 al residuo de li- reguladoras que de forma natural no se encontrarían próximas; fa-
sina adecuado en la proteína a degradar. Posteriormente, la adición voreciendo así su degradación y corrigiendo la hiperactivación que
de cadenas de varias unidades de ubiquitina sobre una proteína puede ser la causa de diferentes condiciones patológicas o causantes
promueve el reconocimiento de esta por parte del proteasoma. El de enfermedades (2).
proteasoma es el encargado de degradar estas proteínas po-
liubiquitinadas y está formado por un complejo de proteínas or- La estrategia más empleada para la obtención de estos
ganizado en dos tipos de subunidades: PROTACs se basa en el empleo de ligandos de una de estas ligasas
bien establecidas y modificar la molécula que se une a la proteína
Una subunidad 20S central, conformada por cuatro anillos de interés (PDI), así como el fragmento que une ambas subunida-
apilados en forma de barril. Cada anillo esta a su vez conformado des. Este proceso de optimización generalmente da lugar a una mo-
por siete proteínas y se organizan quedando las dos subunidades lécula con capacidad para formar un complejo ternario y capaz de
a en el centro y las dos ß en los extremos. Estas últimas son las que transferir las subunidades de ubiquitina a la proteína de interés.
presentan la actividad catalítica en su cara interior. La primera vez que se mencionan estos compuestos bifuncionales
es en el diseño de degradadores basados en ß-TrCP por Crews y co-
Dos subunidades 19S, que se apilan sobre la parte exterior laboradores (3).
de los anillos ß de la subunidad 20S. Estas subunidades más exter-
nas se encargan del proceso de reconocimiento de las cadenas de 2. PROTACS SEGÚN SU LIGASA E3
poliubiquitina y se encargan de hidrolizar el ATP.
2.1 PROTAC basados en ß-TrCP
PROTAC: Redirecting protein degradation systems to La primera aplicación en la práctica de un PROTAC con
46 new substrates capacidad para degradar una proteína fue descrita de nuevo por
Ángel Cores Esperón y Mercedes Villacampa Sanz Crews y colaboradores en el que emplearon como ligasa E3 SCFß-
An. Real Acad. Farm.Vol. 88. nº 1 (2022) · pp. 45-59 TrCP para la degradación de los receptores de andrógenos (AR) y de
