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RANF

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PROTAC: REDIRIGIENDO LOS SISTEMAS DE DEGRADACIÓN DE PROTEÍNAS A NUEVOS
SUSTRATOS

PROTAC: REDIRECTING PROTEIN DEGRADATION SYSTEMS TO NEW SUBSTRATES

Ángel Cores Esperón y Mercedes Villacampa Sanz
Unidad de Química Orgánica y Farmacéutica, Departamento de Química en Ciencias Farmacéuticas. Facultad de Farmacia, Universidad Complutense, 28040 Madrid, España-

corresponding author:acores@ucm.es / mvsanz@ucm.es

REVISIÓN Trabajo ganador del premio CINFa del concurso científico de la RANF 2021

RESUMEN Palabras Clave:
Tradicionalmente el diseño de fármacos se ha basado en el diseño de moléculas pequeñas hasta la aparición
de terapias basadas en ácidos nucleicos, ya sea por la modificación de ciertos genes o por impedir que las pro- PROTAC
teínas se transcriban de forma efectiva. Empleando estas nuevas aproximaciones se han podido modificar dianas ubiquitina
que hasta el momento se consideraban inmodificables o al menos no lo podían ser por moléculas pequeñas. proteasoma
Sin embargo, estas nuevas aproximaciones no están carentes de limitaciones como la baja biodisponibilidad degradación de proteínas
debido a su limitada estabilidad y dificultad para poder atravesar las barreras celulares. Además, en muchas dirigida
ocasiones las modificaciones que generan son irreversibles con el consiguiente riesgo de padecer efectos lisosomas
adversos de forma crónica. autofagia
Como alternativa, han surgido con fuerza una serie de compuestos quiméricos heterobifuncionales denominados LYTACs
PROTACs (Protein Targeting Chimeras). Estos PROTACs son capaces de mantener en la proximidad de la ligasa MADTACs
E3 a una proteína de interés, marcándola con ubiquitina y finalmente, promoviendo su degradación mediada
por el proteasoma. Esta aproximación permite la generación de diferentes estructuras de PROTAC por diseño Keywords:
racional o basado en la estructura y, además, permite las modificaciones estructurales necesarias para mejorar
su perfil de estabilidad y farmacocinético manteniendo su actividad. PROTAC
Esta revisión pretende dar una visión general de qué son los PROTACs, qué ligasas E3 se emplean por el mo- ubiquitin
mento, factores relevantes a la hora de desarrollar un PROTAC y otras aproximaciones similares que no proteasome
emplean el proteasoma como ruta de degradación. targeted protein degradation
ABSTRACT lysosome
The small molecules development has dominated the design of new drugs until the rise of nucleic acid-based autophagy
therapies, either by modifying a gene or by preventing it from being effectively transcribed. Taking advantage LYTACs
of this new approaches, the pharmacological intervention in therapeutic targets that are considered unmodifiable MADTACs
up to now with small molecules were allowed.
However, these new approaches are not devoid of defects such as low bioavailability due to their stability and
pharmacokinetic problems, in addition to being irreversible DNA modifications in many cases, with the
subsequent risk of suffering chronic adverse effects.
Alternatively, a series of chimeric heterobifunctional compounds, called PROTACs (Protein Targeting Chimeras),
have emerged with force in recent years. These PROTACs are able to bring E3 ligases closer with proteins
of interest in space to label them with ubiquitin. Finally, it was degraded by the proteasome. This approach en-
ables the generation of different PROTACs structures by rational design and, also, allows the chemical structure
modification to improve their stability and pharmacokinetic profile keeping their activity.
This review aims to give a comprehensive approach of what PROTACs are, what E3 ligases recruit, relevant
factors in PROTAC development, and other approaches similar to this but that use non-proteasomal degradation
pathways.

PROTAC: Redirigiendo los sistemas de degradación 45
de proteínas a nuevos sustratos

Ángel Cores Esperón y Mercedes Villacampa Sanz
An. Real Acad. Farm.Vol. 88. nº 1 (2022) · pp. 45-59