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The obesity pandemic… justificadamente temidas) como DM2, SM, enfermedad
cardiovascular (HTA, dislipidemia, Ictus); cáncer (mama,
otros. De este modo, se establece en la obesidad una endometrio; colon, próstata); trastornos gastrointestinales
situación inflamatoria (o parainflamatoria) de intensidad (litiasis biliar, esteatohepatitis, cirrosis, otros) y quizá la
moderada, crónica y subclínica (21). propia enfermedad de Alzheimer. Esta última considerada
ya como asociada a resistencia a la insulina y a la DM2
Esa «tormenta» de alteraciones en la obesidad, si no se
detiene, mediante la restauración del balance ingesta-gasto,
o por la pérdida de peso, es de consecuencias conocidas (y
Balance Energético Balance Energético Balance Energético
Neutro Positivo Positivo Crónico
Límite de la expansión
Expansión del Tejido del Tejido Adiposo
Adiposo Hipoxia
++ Estrés del RE
Estrés del RE?
Disfunción ++ Disfunción
mitocondrial? mitocondrial
+++ ROS
ROS
Hiperplasiaia
Hipertrofia
Citoquinas Citoquinas
+ flujo de ácidos grasos libres +++ Resistencia a la insulina
CONSECUENCIAS
DM2 Hígado graso
Disfunción Endotelial Enfermedad Cardiovascular
Resistencia a la Insulina
Figura 3. Expansión del tejido adiposo. Fuente: varias. Elaboración propia.
3.1.b. Mecanismos específicos posteriores a partir de este ácido lisofosfatídico se
originan: Ácido fosfatídico (mediado por la acilglicol-3
i. Ácidos grasos libres y sensibilidad a la insulina. Las transferasa), y diacliglicerol (mediado por la fosforilasa).
teorías del «exceso de flujo» de ácidos grasos libres. La Tras la fusión de éste con una molécula de ácido graso en
lipotoxicidad forma activada (Acil CoA) mediante la acción de la
enzima acil-transferasa se llega al final de esta ruta, a la
El incremento del excesivo flujo de ácidos grasos libres síntesis triglicéridos.
circulantes es de conocimiento convencional soportado por
innumerables datos experimentales y clínicos. En presencia de un aporte excesivo de ácidos grasos
saturados, sobre todo los de cadena larga (C14-C16), la
Del mismo modo se sabe desde los clásicos capacidad de la maquinaria enzimática que dirige esta
experimentos de Randle y col. (22) que la excesiva secuencia de etapas intermedias hasta la síntesis final de
circulación de ácidos grasos libres interfiere con la acción triglicéridos puede quedar sobrepasada, con acumulación a
de la insulina a nivel del músculo esquelético y cardíaco. distintos niveles de varios de aquellos productos
intermedios como diacilglicerol, ácido lisofosfatídico,
Las interacciones entre el metabolismo de los ácidos fosfatídico y ceramidas, que son reguladores negativos de
grasos libres y las acciones de la insulina en tejidos típicos la acción de la insulina en el hígado y en el músculo
como músculo esquelético e hígado se fraguan en las dos esquelético. En el caso de las ceramidas, estas
rutas diferentes ya comentadas: 1. El depósito como interaccionan e inhiben la ruta de señalización insulínica,
almacén de energía en forma de triglicéridos. 2. La PKB/AKT (Figura 4), o pueden ejercer impacto negativo
oxidación en las mitocondrias para liberar esa energía sobre otras familias de cinasas inhibidoras de la
calórica. En la Figura 4, modificada de Schenk y col. señalización intracelular de la Insulina como JNK, IKK u
(14), se resumen ambas vías y su relación con la otras «sensoras» de nutrientes como mTOR o PKC ?
promoción potencial de resistencia a la insulina. El camino (Figura 4).
hacia una u otra ruta de los ácidos grasos libres que fluyen
a la membrana celular del hígado y del músculo La acumulación intracelular de esos productos termina
esquelético requiere su activación para unirse al coenzima por ser tóxicas para la estructura y funcionalidad tisular.
A y formar acil-CoA. La ruta hacia la síntesis de Esta hipótesis de la lipotoxicidad de elevadas
triglicéridos comprende una serie de reacciones químicas, concentraciones de triglicéridos es particularmente clara en
cuyo primer paso está catalizado por la glicerol 3-fosfato- el músculo esquelético y representa un factor promotor
transferasa teniendo al 3-glicerolfosfato como substrato
para sintetizar ácido lisofosfatídico. En estadios
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