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Manuel Serrano Ríos, María Cascales Angosto, María Teresa Martínez Larrad
conocidos. B) La vía de la RAS-Mitogen-activated protein
kinase (RAS/MAPK pathway. En español: vía RAS-
activada por mitógeno con actividad de proteína cinasa), la
cual es la mediadora de la expresión de genes relevantes a
los efectos finales de proliferación y diferenciación celular
(«acciones mitogénicas no metabólicas de la insulina»).
Esta vía RAS/MAPK también interacciona con la de PI3K-
AKT para el control de crecimiento y proliferación celular
(11).
Pero esta simplificación, suficiente para tener una
perspectiva de la transmisión del mensaje de la insulina,
encubre una realidad muy compleja. Por esta razón,
Taniguchi y cols. (7) han propuesto sistematizar la acción
de la insulina a través de sus vías de señalización en la
identificación de Nodos de comunicación estrechamente
relacionados entre sí y finamente regulados. Los
argumentos subyacentes a los conceptos de Nodos derivan
de la existencia en cada una de las vías antes descritas de
familias de proteínas con una función biológica única en
cada estación de la cascada de señales, y en que cada Nodo
está sometido a un elevado grado de regulación tanto en
sentido positivo como negativo. Por tanto, el mismo
concepto de Nodo (o estación, en nuestra interpretación)
indica su función potencial, de «interventor» del
funcionamiento de otros miembros de las vías de
señalización intracelular abiertas tras el mensaje
desencadenado por la unión insulina-receptor.
2.1.f. Regulación de las vías de señalización
Las vías de señalización de la insulina son reguladas
positivamente y negativamente por otros factores muy
numerosos desde nutrientes a biomarcadores de
inflamación o radicales libres (7, 9, 12). Cualquiera que
sea la situación externa a la célula, el mecanismo mejor
caracterizado de interferencia con la señalización de la
insulina es la fosforilación de determinados residuos
serinas en las moléculas IRS (típicamente IRS-1), que
según sea la especie molecular de la familia IRS ocupan
localizaciones distintas. Esta fosforilación de serinas en
IRS-1 impide la asociación de esa molécula con el receptor
de insulina y, por tanto, dificulta o detiene la propagación
de señales «cuesta abajo» a través de las dos rutas
principales ya mencionadas.
Los mecanismos precisos por los que la fosforilación
en residuos serina de IRS-1 es inhibitoria, son mal
comprendidos. Sin embargo, numerosos datos indican que
varias familias de serinas cinasas como las de las familias
IK-b (IKK), Janus NK1, mTOR (mammalian target of
rapamycin ende sus siglas en inglés) y PCK-? parecen
jugar un papel importante (13). Dos de estas familias de
cinasas, la IKK y la JNK son componentes integrales de
las dos rutas proinflamatorias más importantes (14-18).
JNK e IKK son específicamente activadas en el brazo
aferente de la respuesta inmune innata por receptores Toll-
similares (TLR) bajo estímulos diversos: toxinas,
liposacáridos de E. Coli e infecciones entre otros factores
(17).
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3. OTROS FACTORES FISIOPATOLÓGICOS
3.1.a. La expansión o expansibilidad del tejido adiposo en
la obesidad
El crecimiento HIPERPLÁSICO del tejido adiposo
disminuye gradualmente al llegar a la edad adulta y más
con el avance en edad. Una hipótesis de gran originalidad
es la propuesta por el investigador español Vidal Puig y su
grupo (18) la de la expansión del tejido adiposo y su
relación con el riesgo de desarrollar desordenes
metabólicos. Según estos autores, la expansión está no
tanto relacionada con la cantidad de grasa que tiene un
individuo, sino como cuanto puede expandirse para
acomodar el exceso calórico (19).
1) Una visión sintética de estos posibles mecanismos
ha sido expuesta con lucidez por Shoelson y cols. (20) en
una revisión reciente. También, según estos autores «La
acumulación de lípidos en el tejido adiposo y la expansión
de la masa grasa inician el proceso inflamatorio, a través
de la producción de citocinas proinflamatorias y
químiocinas tales como: TNFa, IL-6, leptina, la resistina,
MCP-1 y PAI-1».
2) Esta visión complementa la hipótesis de Gray y
Vidal-Puig (18) de que la expansión de la masa adiposa,
permite el acúmulo de una mayor cantidad de grasa para
mantener al individuo metabólicamente sano; pero llegado
un límite, el adipocito cambia de cara y expresa de modo
creciente un extraordinario número de quimioquinas
proinflamatorias, parcialmente producidas por abundante
infiltración de macrófagos; unos residentes en el tejido
adiposo y otros reclutados desde otros territorios. Esta
transición desde el adipocito no obeso al adipocito obeso
está, por tanto, marcada por el progresivo desarrollo de un
estado (pro)-inflamatorio crónico cuyas consecuencias
sistémicas expresan el desbordamiento de la capacidad de
expansión hiperplásica/hipertrófica del tejido adiposo.
Esta hipótesis o modelo sugiere que en presencia de
exceso calórico en el tejido adiposo, el desarrollo de
complicaciones metabólicas (p.ej.: DM2, SM) es
precedido por un período de metabolismo normal durante
el cual el tejido adiposo es capaz de expandirse; y el perfil
de producción de adipocitoquinas y de lípidos es
favorable, hasta cuando falla en la capacidad de expansión,
deteriorada a lo largo del tiempo (Figura 3).
La expansión extrema del adipocito origina un flujo
incontrolado y creciente de ácidos grasos libres hacia otros
tejidos, mientras persista el desequilibrio energético con
depósito ectópico de grasa y lipotoxicidad. Esta
lipotoxicidad tisular extra-adipocitaria perpetúa y aumenta
la situación de resistencia sistémica a la insulina. Estas
alteraciones metabólicas son tiempo-dependientes, en la
obesidad tanto a nivel celular como molecular. Así que el
exceso absoluto de ingesta de nutrientes no solo altera
funciones del adipocito sino en la de casi todos los tejidos
entre los que destacan: el endotelio vascular (p.ej.:
disminuida producción de óxido nítrico); hepatocitos
(esteatohepatitis no alcohólica), miocitos (músculo
esquelético y cardíaco) y células del sistema inmune innato
(macrófagos, monocitos) y células de Langerhäns entre