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Manuel Serrano Ríos, María Cascales Angosto, María Teresa Martínez Larrad
puede sobrepasar la capacidad del retículo endoplásmico
para conformar correctamente las proteínas emergentes
tras su traslación desde el correspondiente ARN
mensajero. Esta incapacidad origina una creciente
acumulación de proteínas mal conformadas en el citosol
que interfieren con el funcionamiento normal de la célula.
Frente a esta situación el retículo endoplásmico desarrolla
una estrategia adaptativa/defensiva frente a UPR que
involucra una complicada red de factores de trascripción
inductora de numerosos genes cuyos productos intervienen
en la ordenación estructural (asociación, plegamiento,
modificaciones post-translacionales) y en la degradación
de URP y así a atenuar la sobrecarga funcional o estrés del
retículo endoplásmico. La respuesta a UPR tiene entre
otras consecuencias: la activación de las rutas JNK/IKK
así como la fosforilación de residuos serina (ser 307) en
IRS-1, lo que contribuye a empeorar la resistencia
insulínica. La inactivación de las chaperonas, que en el
retículo endoplásmico realizan la función de plegamiento
de la estructura de proteínas, genera más estrés en el
retículo endoplásmico.
Si bien disponemos de datos que sostienen la hipótesis
del estrés en el retículo endoplásmico en el tejido adiposo
y en el hígado en respuesta a UPR; no existen hasta la
fecha pruebas inequívocas de que ese fenómeno se origine
en el músculo esquelético insulina resistente (14).
El retículo endoplásmico es sensible también a la
glucosa y a aminoácidos a través de una vía especial de
señalización (mTOR) que en ese orgánulo activa la síntesis
de proteínas y quizás la regulación de la traducción y
plegamiento de proteínas (37). Si la situación de estrés
persiste en el retículo endoplásmico, se estimula la
fosforilación del residuo serina del IRS y quizá la propia
degradación de la molécula IRS1 (38, 39). Efecto
sobreañadido ese debe a que el JNK activado a nivel del
núcleo, fosforila el PPARg2 e inhibe su actividad con la
consiguiente disminución de la sensibilidad a la insulina en
el tejido adiposo, músculo esquelético y otros tejidos (40,
41).
La conexión entre el estrés en el retículo endoplásmico
y la inflamación es de especial relevancia, pero
Hotamisligil, pionero en proponer la hipótesis del estrés
del RE, advierte junto a Gregor que «Los mecanismos
moleculares del estrés del retículo endoplásmico y sus
efectos en el adipocito están por conocerse en mayor
profundidad y detalle» (42). Entre el estrés del retículo
endoplásmico y el estado inflamatorio se establece,
finalmente, un círculo reverberante: Más estrés-mayor
inflamación-mayor estrés del retículo endoplásmico. Esta
hipótesis está basada en que estrés retículo endoplásmico-
resistencia a la insulina-inflamación se entrelazan por
compartir vías de señalizaciones comunes (p.ej.: JNK,
NKGK).
Finalmente, el estrés del retículo endoplásmico resulta
en: a) Aumento en la concentración de lactato, producción
de proteínas homólogas de C/EBP (en el ratón); b)
disminución en la producción de adiponectina; c) aumento
del estrés oxidativo; y d) finalmente apoptosis.
190 @Real Academia Nacional de Farmacia. Spain
Además la UPR, si es continuada, induce resistencia a
la insulina, lo que genera un círculo vicioso de aumento de
la concentración de glucosa (hiperglucemia), lípidos,
aumento del estrés del retículo endoplásmico para
recomenzar el círculo vicioso.
b) Mitocondria
La mitocondria tiene una morfología muy plástica, se
pueden deformar, dividir y fusionar. El número de
mitocondrias en las células depende de las necesidades
energéticas de las mismas y están presentes en todas las
células eucariotas. Las mitocondrias están encargadas de
suministrar la mayor parte de la energía necesaria para la
actividad celular. Actúan como centrales energéticas de la
célula y su principal función es la oxidación de
metabolitos (ß-oxidación de ácidos grasos) con la
obtención de ATP mediante fosforilación oxidativa,
dependiente de la cadena transportadora de electrones. La
molécula del ATP producido en las mitocondrias
contribuye en un porcentaje muy alto al total de ATP
sintetizado por la célula.
La hipótesis de que en la obesidad y DM2, en
humanos, existe una función mitocondrial deficiente por
fracaso en la oxidación de ácidos grasos en el músculo
esquelético, está documentada en gran número de estudios
clínicos, pero no siempre confirmado en otros estudios in
vivo o in vitro (14). Parte de estos discrepancias tienen una
base étnico-genética ya que algún estudio ha revelado, el
dato sorprendente de que individuos de origen indo-
asiáticos no diabéticos exhibían comprobada resistencia a
la insulina, en comparación con sujetos de origen no
europeos, pero con una mayor capacidad de fosforilación
oxidativa en el músculo esquelético (incluso si se hacían
hiperglucémicos) (43).
Si bien puede aceptarse que la excesiva oferta de
ácidos grasos a la mitocondria en la obesidad y DM2
puede reducir la capacidad oxidativa de las mitocondrias,
se requieren más estudios para definir si la disfunción
mitocondrial es una causa primaria de resistencia a la
insulina, o es una consecuencia secundaria de
obesidad/resistencia a la insulina y/o de la reducida
actividad física (14). Por otra parte y dado que la hipótesis
de que una reducción en la densidad mitocondrial en
roedores y humanos con resistencia a la insulina, es
controvertida, se han propuesto otras hipótesis alternativas.
Una de ellas, apoyada en sólidos datos experimentales (44)
propone que la oxidación de ácidos grasos reducida en el
músculo esquelético en el estado de resistencia a la
insulina, está asociada a sobrecarga mitocondrial; y que
cuando la capacidad de la ß-oxidación supera la propia de
la mitocondria se acumulan moléculas de ácidos grasos de
cadenas más cortas que disminuyen la sensibilidad a la
insulina en el músculo esquelético (14). En ese sentido,
son coherentes las alteraciones demostrables en ratas
Zucker diabéticas con resistencia a la insulina en las que se
acumulan, en el músculo esquelético, productos como acil-
carnitinas parcialmente oxidadas. De forma coherente, en
los ratones knock-out para malonil-carboxilasa, la
sensibilidad a la insulina mejora en paralelo con el menor