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The obesity pandemic… heterogénea y multifactorial desde el punto de vista
evolutivo; las épocas en la que aquellos humanos
nivel de acil-carnitinas en el músculo esquelético. Por primitivos estuvieran sometidos a períodos más o menos
último el predominio de fibras musculares tipo 1, con prolongados de escasez de alimentos desarrollaron un
mayor capacidad oxidativa, es típico en la situación de genotipo ahorrador de energía cuya inevitable persistencia
sensibilidad a la insulina normal o aumentada, como en el hombre moderno inmerso en una sociedad de
ocurre en los sujetos no obesos bien entrenados con abundancia en nutrientes y de vida sedentaria, tendría
ejercicio aeróbico regular. En cambio, el predominio de consecuencias como la obesidad, la resistencia a la
fibras musculares tipo 2 con menor capacidad oxidativa insulina, DM2 y/o SM. Es indudable, que existe una
caracteriza en Indios Pima la situación de resistencia a la predisposición genética a la obesidad común
insulina. desenmascarada por la exposición duradera, en mayor o
menor grado a los componentes citados del «ambiente
Estrés oxidativo moderno» (48). Así, ha resurgido la interpretación antigua
de que dicha hipotética predisposición genética sería el
La producción excesiva de especies reactivas de resultado de un proceso evolutivo complejo. Esta hipótesis
oxígeno o radicales libres (ROS), interviene, de modo fue originalmente propuesta por Neel (49) en 1962 con el
negativo, si no es neutralizada, en el funcionamiento concepto del Genotipo ahorrador según el cual Diabetes y
celular, como relajación del tono vascular, el control de la Obesidad, habrían emergido desde nuestros antecesores a
concentración y tensión de oxígeno y la mejoría de la través de un largo proceso de selección natural, que
traducción de señales de varios receptores de membrana. inicialmente les permitiría una capacidad muy eficiente de
En condiciones fisiológicas se mantiene un delicado preservar y almacenar energía fundamentalmente
equilibrio entre agentes pro-oxidantes y antioxidantes. procedente de la grasa en la alimentación durante las
épocas en la que aquellos humanos primitivos estuvieran
Éste equilibrio entre estos productos y los agentes sometidos a períodos más o menos prolongados de escasez
antioxidantes, actúan tanto enzimas mitocondriales como de alimentos, y así sobrevivir. Pero por ventajosa como
citoplasmáticas: superóxido dismutasa (SOD), NADH, hubiera podido ser la posesión de tal genotipo ahorrador,
NADPH, FADH. El equilibrio puede romperse, sea por un su inevitable persistencia evolutiva en el hombre moderno,
exceso de producción de los radicales libres o por la a menudo inmerso en una sociedad de abundancia en
disminución de los agentes antioxidantes. nutrientes y en estilos de vida sedentaria, tendría
consecuencias deletéreas tales como la obesidad, la
El estrés oxidativo juega un papel importante en la resistencia a la insulina, DM2 y SM. Esta hipótesis tan
obesidad-DM2-SM en cuya situación la biogénesis sugestiva y elaborada desde Neel hasta años recientes, es
mitocondrial está alterada como apoyan numeroso estudios en la era post-genómica difícilmente sostenible como ha
in vivo e in vitro. Así la expresión de los factores de discutido con lucidez Speakman (48). Este autor, entre
transcripción del coactivador de PPAR?, PGCI-a y PGCI- otras razones esgrimidas insiste en que la hipótesis del
b, implicados en la función (fosforilación oxidativa) Genotipo ahorrador difícilmente puede explicar la
mitocondrial esta disminuida en sujetos prediabéticos y heterogeneidad fenotípica de la obesidad (50) en la que su
diabéticos (45). forma común poli u oligogénica se imbrica con la
expresión clínica de numerosos síndromes «pleiotrópicos»,
El resultado de la acumulación de ROS lesiona la monogénicos con obesidad, retraso mental y otras
integridad de proteínas, lípidos, ADN, así como a la alteraciones endocrino metabólicas.
regulación de la expresión génica; y la orquestación de
señalización de las reacciones inflamatorias. Numerosas El genotipo desempeña un papel importante en el
alteraciones presentes en la situación de resistencia a la desarrollo de la obesidad (48) y estudios recientes del
insulina contribuyen a la hiperglucemia que es un fuerte genoma han identificado la relación de múltiples loci
precipitante del exceso de producción del estrés oxidativo, asociados con el IMC (51, 52) y la distribución de la grasa
por mecanismos diversos mal esclarecidos. Las ceramidas, (53). Específicamente, se han identificado 97 loci, de los
productos derivados de los ácidos grasos no esterificados, cuales los genes más fuertemente asociados a la obesidad
que modulan los complejos I y III de la cadena fueron el FTO, (54) el receptor de la melanocortina 4
respiratoria, aumentan la producción de ROS y causan (MC4R) (55) y el 18 transmembrana de proteínas
daños en el ADN mitocondrial, cuya capacidad de auto- (TMEM18).
reparación es muy baja. Asimismo, los ROS contribuyen a
la peroxidación de los lípidos de membranas celulares y a 4. LA OBESIDAD COMO ENFERMEDAD
la oxidación de lipoproteínas, verdaderos marcadores INFLAMATORIA. RESUMEN GLOBAL
plasmáticos del estrés oxidativo. Este último efecto de
acumulación de lipoproteínas oxidadas, es frecuente en La inflamación en el adipocito «obeso» durante la
sujetos con obesidad abdominal (46), y en especial de LDL expansión de tejido adiposo, se inicia por mediadores
oxidadas, predictor de aterogénesis y de enfermedad extracelulares de los que los más importantes son:
cardiovascular severa. citocinas, nutrientes (lípidos, glucosa) e intracelulares,
como el estrés del retículo endoplásmico, generación
3.2. Papel de la genética en la obesidad inflamatoria excesiva en ROS (por disfunción mitocondrial). Tal como
Las causas del incremento en la frecuencia y severidad 191
de la obesidad son múltiples y se asocian a la interacción
entre factores genéticos, conductuales y ambientales.
Según Bouchard (47) la obesidad es una enfermedad
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