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Manuel Serrano Ríos, María Cascales Angosto, María Teresa Martínez Larrad
se ha discutido antes todos esos iniciadores (expansión,
lipotoxicidad, citosinas, etc.) extra e intracelulares
convergen sobre rutas de señalización pro-inflamatorias
incluidas las JNK y IKK. La activación de esas vías
promueve la producción y liberación de otras señales
propagadoras y aumentadoras de inflamación (mediadores
de inflamación) que impactan negativamente inhibiendo
las vías de señalización post-receptor de la insulina a
través de sus efectos reguladores de factores de
transcripción así como por la inhibición directa por
algunos de aquellos mediadores (p.ej.: IL-10, TNF a) de la
fosforilación de IRS-1. Otras vías que contribuyen a la
inducción de resistencia a la insulina son las mediadas por
SOC-3 e iNOS en el mismo contexto de la inflamación.
Asimismo, moléculas como los FABPs (Fatty acid binding
proteins) secuestran ligandos de factores de transcripción
típicamente anti-inflamatorios (familias PPARg y
Receptor X Retinoico) que estimulan la captación y
metabolización de nutrientes (ácidos grasos, glucosa) y
aumentan así la sensibilidad a la insulina.
Finalmente, existe una compleja serie de sucesos que
en el adipocito «obeso » promueven el desarrollo de un
estado inflamatorio crónico y propagan el reclutamiento de
especies de macrófagos con un fenotipo particular (M1)
cuyas características difieren de otros (M2), de acciones
anti-inflamatorias. Los primeros M1 son los que,
típicamente, infiltran el tejido adiposo en la obesidad, son
activados por ácidos grasos y liposacáridos, y expresan
marcadores distintos (F4/80; CD11; CD11c) incluidos
receptores de la respuesta inmune innata (TLR2/TLR4).
Estas propiedades fenotípicas (M1) identifican a estos
macrófagos como los más implicados en la promoción de
resistencia a la insulina en el tejido adiposo en la obesidad.
Además de los mecanismos antes citados conviene
destacar que entre los factores intracelulares (aparte del
estrés del retículo endoplásmico y la disfunción
mitocondrial), indicadores de la inflamación, juegan un
papel importante el estrés oxidativo por especies reactivas
de oxígeno e intermediarios de nitrógeno que se generan
durante el proceso inflamatorio así como en la respuesta
inmune frente a agentes externos: Bacterias y otros agentes
biológicos. Numerosos datos experimentales confirman
que la excesiva oferta de glucosa (hiperglucémica) al
tejido adiposo o a las células endoteliales también provoca
una generación excesiva de ROS en la mitocondria con el
consiguiente daño oxidativo y activación inflamatoria en
esas células (adipocito, células endoteliales). Es de interés
recordar aquí que en lo modelos murinos de inflamación
inducida por la hiperglucemia y resistencia a la insulina
son reversibles por el tratamiento anti-oxidante (56).
En este fascinante campo quedan, sin embargo,
preguntas de difícil o, todavía, imposible contestación:
¿Por qué es la obesidad un estado inflamatorio? ¿Por qué
la inflamación es causa de DM2? (57).
5. BIBLIOGRAFÍA
1. Flier JF; Maratos-Flier E. Harrinson´s Principles of
Internal Medicine. In: Fauci AS, Braunwald E, Eds.
Vol 1. 17th Edition, Mc Graw Hill, 2008; pp. 462-8.
192 @Real Academia Nacional de Farmacia. Spain
2. Gambert S, Ricquier D. Mitochondrial thermogenesis
and obesity. Curr Opin Clin Nutr Metab Care
2007;10(6): 664-70.
3. Serrano Ríos M. La Pandemia de obesidad y sus
consecuencias metabólicas. Los vínculos
fisiopatológicos: disfunción endócrina de la célula
adiposa, inflamación y resistencia a la insulina.
Discurso para la recepción pública del Académico
electo. Madrid, Febrero 10, 2009.
4. Ponce-García I, Simarro-Rueda M, Carballo-Herencia
JA et al. Prognostic value of obesity on both overall
mortality and cardiovascular disease in the general
population. PLoS ONE 2015; 10:e0127369.
5. Benito M . Resistencia a la Insulina. Diabetes tipo II.
In: Mayor F, Cascales M. Eds. Enfermedades
Metabólicas. Real Academia Nacional de Farmacia,
Madrid 2006; pp. 37-56.
6. Benito M. Patologías asociadas a la obesidad.
Síndrome metabólico y diabetes mellitus tipo 2. In:
Cascales M, Sánchez Muniz FJ, Ribas B, Eds. Primer
curso Avanzado sobre Obesidad (eds ). Monografía
XXXVIII de la RANF. Madrid 2014, pp 128-48.
7. Taniguchi CM, Kondo T, Sajan M, Luo J, Bronson R,
et al. Divergent regulation of hepatic glucose and lipid
metabolism by phosphoinositide 3-kinase via Akt and
PKClambda/zeta. Cell Metab 2006; 3: 343-53.
8. Thirone AC, Huang C, Klip A. Tissue-specific roles
of IRS proteins in insulin signalling and glucose
transport. Trends Endocrinol Metab 2006; 17: 72-8.
9. Zorzano A. Intracellular signalling mechanisms
involved in insulin action. In: Serrano-Ríos M, Caro
FC, Carraro R, Gutierrez Fuentes JA, Eds. The
metabolic syndrome at the beginning of the XXIst
Century. Elsevier, Amsterdam 2005; pp. 15-42.
10. Lorenzo C, Serrano Rios M. Epidemiology of the
metabolic syndrome. In: Serrano-Ríos M, Caro FC,
Carraro R, Gutierrez Fuentes JA, Eds. The metabolic
syndrome at the beginning of the XXIst Century.
Elsevier, Amsterdam, 2005; pp. 109-29.
11. De Luca C, Olefsky JM. Inflammation and insulin
resistance. FEBS Letters 2008; 582: 97-105.
12. Shepherd PR, Withers DJ, Siddle K.
Phosphoinositide 3-kinase: the key switch mechanism
in insulin signalling. Biochem J 1998; 333:471-90.
13. Gual P, Le Marchand-Brustel Y, Tanti JF. Positive
and negative regulation of insulin signalling through
IRS-1 phosphorylation. Biochimie 2005; 87: 99-109.
14. Schenk S, Saberi M, Olefsky JM. Insulin sensitivity:
modulation by nutrients and inflammation. J Clin
Invest 2008; 118: 2992-3002.
15. Karin M, Takahashi T, Kapahi P, et al. Oxidative
stress and gene expression: the AP-1 and NF-kappaB
connections. Biofactors . 2001; 15(2-4): 87-9.
16. Arkan MC, Hevener AL, Greten FR, et al. IKK-beta
link inflammation to obesity-induced insulin
resistance. Nat. Med 2005; 11: 191-8.