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The obesity pandemic… reclutamiento de macrófagos dentro del tejido adiposo,
refleja una relación de remodelación en el tejido adiposo,
3) Esta inflamación local característica del tejido eliminando también los adipocitos muertos y sus restos, así
adiposo obeso es, de algún modo, exportable a otros como su contenido lipídico residual potencialmente tóxico.
tejidos y órganos distantes. Es decir de inflamación local La interacción entre macrófagos y célula adiposa es crucial
se convierte en sistémica. Ejemplos notorios y precoces de y resulta en la liberación continuada de citocinas
este impacto sistémico de la adipositis es la disfunción inflamatorias que a través de la estimulación de las vías
endotelial y la hipertensión arterial que (pronto) progresan JNK e IKK en las células vecinas (acción paracrina),
a diabetes y aterosclerosis, pero también predispone al exportan o hacen sistémica esa misma situación (acción
asma y al cáncer (25). endocrina) en muchos tejidos fuera del órgano adiposo
(Figura 2).
3.1c. Las consecuencias de la inflamación en la obesidad.
La Resistencia a la Insulina general y órgano-específica En favor de esta hipótesis se dispone de datos que
(ver también páginas anteriores) demuestran una marcada activación de las vías JNK y/o
IKK (14) en estados de resistencia a la insulina (p.ej.:
Una de las más inmediatas y visibles respuestas de esta obesidad, DM2). A la inversa, la inactivación o inhibición
situación en la obesidad experimental y humana es el de una, otra, o ambas vías mejora netamente la
desarrollo de insulino-resistencia en órganos diana sensibilidad a la insulina en modelos experimentales de
fundamentales: hígado, músculo esquelético, endotelio resistencia a la insulina (16, 32, 33). Esta interesante
vascular (29). En este último las respuestas visibles son conexión entre estas vías proinflamatorias establece un
muy precoces, traducidas en una exagerada expresión de vínculo entre ambas en la fisiopatología de la obesidad. En
moléculas de adhesión, las que en concertada acción con esa interacción, seguramente, se imbrican otros factores
las citadas quimioquinas cierran el círculo de un mayor que también inhiben la señalización de la insulina a través
reclutamiento de monocitos-células inmunes en el tejido de la fosforilación de residuos serina en IRS-1: el flujo es
adiposo. excesivo de ácidos grasos libres y de ciertos aminoácidos.
También la glucosa puede incluirse en la lista de
Shoelson y cols. (20) señalan que en este contexto los «culpables» imprevistos según la hipótesis propuesta por
adipocitos, las células inmuno-competentes y las señales Nathan (25) que sugiere que los productos avanzados de
emitidas por el endotelio son el trío básico para que se glicosilación (consecutivos a la hiperglucemia crónica) a
origine un medio ambiente local promotor de la través de sus receptores en macrófagos generarían un
resistencia a la insulina. La resistencia local a la insulina marcado estrés oxidativo y activación del NF-kB (33) Una
se transmite a la periferia con lo que endotelio, músculo circunstancia muy particular es la demostración de que los
esquelético, cardíaco e hígado son intoxicados y ácidos grasos actúan como ligando en las células
funcionalmente afectados por el flujo excesivo y no estrelladas y de Kupfer en el hígado a través de receptores
contenido de citocinas proinflamatorias. La continuidad del primer escalón, p.ej.: el G20 de la respuesta inmune
circular de esos efectos perpetúa la resistencia a la insulina innata representada en la ruta de receptores TOLL (TaR2/
como vínculo entre tejido adiposo y esos tejidos. La TaR4). La masiva presencia de triglicéridos y citocinas
secuencia de sucesos fisiopatológicos, según Schenk y proinflamatorias en el músculo esquelético, así como la
cols. (14), podría esquematizarse así: El exceso de sobrecarga de triglicéridos en el hígado perpetúan el ciclo
nutrientes estimula la expansión de la masa adiposa y el vicioso de la resistencia a la insulina.
número de adipocitos en un intento de acomodar tanta
oferta de energía en forma de depósito de triglicéridos. i. Daños subcelulares. Retículo endoplásmico y
Esta «expansión» local, pero considerable, tiene entre mitocondrias
otras, dos consecuencias inmediatas dentro del órgano
adiposo: una que origina hipoxia local, más o menos Las dianas víctima del adipocito obeso son
moderada según el estadio de la expansión adiposa debida principalmente los siguientes orgánulos celulares: el
a la relativa insuficiencia del sistema microvascular y otra retículo endoplásmico y la mitocondria. Ambas
producida por la sobrecarga de nutrientes sobre el retículo disfunciones están muy integradas y realimentadas
endoplásmico que promueve en este orgánulo una recíprocamente en un peculiar círculo vicioso (35).
situación de sobrecarga de trabajo o estrés (30). La hipoxia
local induce un gen particular cuyo producto es a) Retículo endoplásmico
denominado: factor inducido por la hipoxia, HIF-1
(Hypoxia induced factor 1). El estrés del retículo El retículo endoplásmico es el órgano especializado
endoplásmico y la activación del gen HIF desencadenan que ha resultado ser una «diana» hasta ahora no
expresiones de otros genes que confluyen en el desarrollo contemplada en la fisiopatología de la obesidad (28, 36).
de un estado inflamatorio de bajo grado (11, 31). La
iniciación y progreso hacia la inflamación reside en la La respuesta del retículo endoplásmico al estrés
exagerada liberación de adipoquimioquinas (resistina,
retinol binding protein 4 o RBP4) y citocinas pro- Ante la hipoxia y/o la sobre-oferta de nutrientes (p.ej.:
inflamatorias por el adipocito expandido (obeso) y la ácidos grasos), las funciones del RE quedan dañadas y
infiltración local en el tejido adiposo de macrófagos evocan en ese orgánulo citoplamático una serie de
residentes localmente y otros reclutados de la médula ósea respuestas a las proteínas mal plegadas llamadas UPR (del
inglés The unfolded protein response).
(TNFa, IL-6, otros). También se ha sugerido que el
En primer lugar en presencia del exceso de lípidos se
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