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Manuel Serrano Ríos, María Cascales Angosto, María Teresa Martínez Larrad
importante de resistencia a la insulina en ese órgano.
Datos experimentales en modelos murinos demuestran
que la eliminación de la actividad de las vías
proinflamatorias citadas (IKK/NFkB; JNK; mTOR, u
otras) por manipulación genética o farmacológica, evita la
aparición de resistencia a la insulina por lipotoxicidad,
Figura 4. Potencial promoción de resistecnia a la insulina. TG, Triglicéridos; G3P, Glicerol 3-fosfato; GPA, Glicerol-fosfato
transferasa; LPA, Ácido lisofosfatídico; AGPAT, Acil-glicerol 3-transferasa; PA, Ácido fosfatídico; DAG, Diacilglicerol; CPT-1:
Carnitil-Palmitoil-Transferasa-1. Fuente: Schenk y col. (14).
El otro destino de los ácidos grasos libres en el
músculo esquelético y en el hígado es su ß-oxidación en el
interior de las mitocondrias. La capacidad del músculo
para oxidar los ácidos grasos como modulador clave de la
acción de la insulina» (14) se sustenta entre otras razones, probaron, no sin incredulidad inicial por su parte, que el
por el hallazgo confirmado de que en individuos insulino-
resistentes existe una actividad reducida de CPT-1
(Carnitil palmitoil transferasa 1) y/o de capacidad
oxidativa de ácidos grasos en la mitocondria (14, 24). Esa
capacidad puede ser, por tanto, desbordada por el exceso
de flujo de ácidos grasos libres y la ß-oxidación
intramitocondrial interferida.
ii. La obesidad como estado parainflamatorio o
inflamatorio subcrónico. Una perpectiva general
a) Los argumentos
La obesidad es un desorden inflamatorio
potencialmente letal, cuya patogénesis no ha sido
explicada en su totalidad (25). Las preguntas capitales son:
¿Cuáles son los mecanismos que disparan el inicio y
perpetuación de una inflamación tan característica en la
obesidad experimental y humana? ¿Qué factores
endógenos (o genéticos) y externos (nutrientes,
infecciones, otros) desencadenan aquellos cambios en el
tejido adiposo? y ¿Por qué la intensidad y peculiaridades
humorales de la inflamación tienen un cierto pero
innegable, carácter específico del depósito graso: de
localización subcutánea o abdominal?
188 @Real Academia Nacional de Farmacia. Spain
tanto en la obesidad experimental inducida por dieta como
en ciertos estudios en humanos (14). Sin embargo, existe
la paradoja de que en los atletas muy bien entrenados, el
depósito graso intramiocelular no inhibe sino que aumenta
la sensibilidad a la insulina (23).
En primer lugar, la relación entre obesidad e
inflamación es un avance conceptual revolucionario. La
demostración inequívoca de esta conexión entre
adiposidad y estado proinflamatorio se origina con el
trabajo pionero de Hotamisligil y cols. (26) quienes
tejido adiposo de ratones ob/ob expresaba TNFa, que es
un marcador típico de inflamación. Éste nuevo concepto
creó un gran escepticismo inicial en la comunidad
científica, ya que en palabras de Hotamisligil «me
invitaban entonces, como conferenciante a modo de
entretenimiento». Sin embargo, numerosos estudios
posteriores han establecido firmemente que la obesidad
tiene como substrato fisiopatológico básico: un estado
inflamatorio crónico o para-inflamatorio. Los datos más
importantes que han contribuido a establecer ese concepto
son:
1) El hallazgo de que el tejido adiposo en modelos
murinos de obesidad, en niños y adultos obesos aparece
infiltrado de macrófagos (27, 28).
2) La constatación experimental en ratones obesos,
pero no en sus congéneres delgados, de que esta
infiltración de macrófagos (adipositis) está asociada con
cambios acusados en la microcirculación local con
aumento de permeabilidad vascular, adherencia marcada
de leucocitos y plaquetas al endotelio vascular y muy
selectivamente en el compartimiento abdominal del tejido
adiposo (29).