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en afinidad, in vitro, para el GLP-1R. Esta afinidad es 50
veces menor que la que posee GLP-1 para GLP-1R. Esto
plantea la posibilidad de la existencia de un receptor, hasta
ahora no identificado, a través del cual OXM ejerce su
efecto anoréxico. De hecho, varios efectos de la OXM
parecen ser independientes del receptor GLP-1R (22, 24).
6. FUNCIÓN DEL TEJIDO ADIPOSO Y
DISFUNCIÓN DEL ADIPOCITO
Se considera al TAB el segundo tejido en importancia
para el mantenimiento de la homeostasis metabólica. El
desequilibrio crónico de calorías aportadas respecto a las
gastadas, conduce a un aumento excesivo del TAB que se
manifiesta por el aumento del tamaño y del número de los
adipocitos para atender a la creciente tasa de las reservas
energéticas en forma de TG (5, 7). Tanto la hipertrofia de
los adipocitos como hiperplasia adiposa, conducen a la
disfunción de y liberación incontrolada de adipoquinas,
ácidos grasos libres e intermediarios inflamatorios por los
adipocitos. El aumento en la circulación de estas
moléculas, como consecuencia de alteraciones del TAB,
motiva, a su vez, anomalías que afectan a la función de
tejidos distantes y en consecuencia a las a las
manifestaciones clínicas y secuelas de la obesidad (36-38).
Teniendo en cuenta que un factor decisivo para el
acumulo de grasa corporal es la pérdida del equilibrio
entre la síntesis de lípidos (ácidos grasos y triglicéridos) y AG en los adipocitos (44). La vía lipogénica es activa en
su degradación (lipolisis y oxidación de ácidos grasos)
(39), así como la importancia clave de la regulación
hormonal de estos procesos (40) y la función endocrina del
TAB, se revisan, a continuación, los efectos de la
señalización por insulina sobre la síntesis de ácidos grasos
y de triglicéridos en los adipocitos, así como los diferentes
mecanismos dependientes de la hormona que limitan la
lipólisis en esas células, y finalmente la función de la
leptina en relación con la obesidad.
7. FUNCIÓN DE LA INSULINA EN LA
REGULACIÓN DE LA SÍNTESIS DE LOS LÍPIDOS
DE DEPÓSITO Y SU DEGRADACIÓN
7.1. Mecanismos de señalización por insulina que regulan
positivamente la lipogénesis en los adipocitos
La insulina es una hormona con función primordial en
la regulación de la biosíntesis de los lípidos de depósito y
en la movilización los TAG almacenados en los
adipocitos: activa la síntesis de TAG, en adipocitos,
mediante una serie de efectos rápidos (regulación a corto
plazo) y otros que necesitan períodos de tiempo más
prolongados: (regulación a largo plazo) (40-43).
7.1.a. Efectos agudos de la insulina sobre la lipogénesis en
adipocitos
La señalización por insulina activa la lipogénesis en
96 @Real Academia Nacional de Farmacia. Spain
Evangelina Palacios Alaiz
adipocitos a través de una serie de mecanismos entre los
que figuran:
I. El incremento de la captación de glucosa por el tejido
adiposo, mediante el reclutamiento de transportadores de
la hexosa a la membrana plasmática. (Figura 4) Efecto que
implica a la vía de señalización, por insulina, de la
fosfatidil inositol 3 kinasa (PI3K/Akt). Uno de los
sustratos de Akt es la Proteína Activadora de la GTPasa de
Rab (Rab GTPase-Activating protein), AS160/TCB1D4,
proteína que regula la translocación de GLUT4 y
promueve su translocación a la membrana plasmática del
adipocito, incrementando varias veces la velocidad de
entrada de glucosa al interior de estas células.
II. La activación de las dos vías que proporcionan
ácidos grasos (AGS) para la formación de TAG en el
adipocito: a) biosíntesis de novo y b) captación de AG a
partir de los TAG incluidos en las lipoproteínas circulantes
denominadas ricas en TAG, como son los quilomicrones
(Qm), y las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL).
Esta última vía es la más importante en adipocitos.
Estimulación de la biosíntesis de novo por la insulina.
La insulina (Figura 4) activa a las enzimas que intervienen
en la lipogénesis y con ello incrementa, el reservorio de
los adipocitos aunque en menor proporción que en el
hígado.
En adipocitos aislados se ha demostrado la
inactivación, por fosforilación, de la acetil-CoA
carboxilasa (ACC) enzima limitante de velocidad en la
síntesis de AG. En la reacción catalizada por ACC se
consume acetil CoA y se produce malonil CoA, que es
sustrato necesario para biosíntesis citosólica de ácidos
grasos (palmitato) .La fosforilación de ACC, se lleva cabo
por la AMPK. Esta enzima (kinasa dependiente de AMP)
se inactiva por fosforilación, modificación covalente, que
puede ser llevada a cabo por la Akt. Así, la señalizacion
por insulina a través de PI·3K/Akt (Figura 5) conduce a la
activación de Akt y a la inhibición por fosforilación de
AMPK. Esta kinasa, inactiva, está incapacitada para
fosforilar e inactivar a la ACC que permaneciendo en su
estado no fosforilado y activo, proporciona el sustrato
lipogénico, Malonil CoA. En definitiva, la insulina
favorece la biosíntesis citosólica de ácidos grasos (42,43).
Por otro lado, la señalización por insulina bloquea la
activación de AMPK por las especies reactivas de oxígeno
(ROS) (Figura5) y mediante esa vía conduce, también, a la
incapacitación de la kinasa para fosforilar e inactivar a la
ácido graso sintetasa (FAS) que es un sustrato de la AMPK
(44). En estas circunstancias FAS permanece
catalíticamente activa, y por tanto la vía metabólica de
síntesis de los ácidos grasos también está activa.