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Neurohormonal control of obesity
hiperinsulinemia y resistencia a la insulina. De igual
forma, inyecciones repetidas de NPY producen obesidad
en pocos días incrementando la actividad lipogénica en el
TAB y modificando la actividad del sistema nervioso
autónomo y a la función neuroendocrina. Por otra parte, el
ARNm para el NPY se sobreexpresa en el hipotálamo de
ratones obesos ob/ob y de ratones en ayuno. Al parecer, en
situaciones de deficiencia en leptina el NPY es el principal expresan receptores para leptina y para insulina, que son
factor causante de hiperfagia y obesidad (13, 18).
2.2. Péptido relacionado con Agouti
El AgRP es una molécula de señalización paracrina
que se coexpresa con el NPY únicamente en el núcleo
ARC del hipotálamo, aunque se distribuye hacia el NPV y
otras regiones del SNC. Su potente acción estimulante del
apetito y de la ganancia de peso corporal se comprueba
cuando se administra en el SNC. Su eliminación provoca
inhibición de la ingesta de alimentos y como consecuencia
pérdida de peso corporal. AgRP antagoniza la acción
anorexígena de la a-MSH, a nivel de los receptores MC3 y
MC4, pero no actúa sobre los receptores MC1. El
proteoglicano transmembrana, el syndecan-3,
perteneciente a la familia de los heparan-sulfato, potencia
la acción inhibidora del AgRP sobre el MC4, por lo que
puede ser un importante regulador del apetito fomentando
la ingesta (19).
2.3. Pro-opiomelanocortina
POMC es un péptido de acción anorexígena, precursor
de varios péptidos biológicamente activos, melanocortinas
(MC) que estimulan a los melanocitos a y ß (a-MSH y ß-
MSH), los cuales, a través de su unión a los MC3R y
MC4R, activan una respuesta anorexígena. (Figura 3). En
el cerebro de mamíferos la expresión del gen POMC se
limita a las hormonas del núcleo ARC, que se proyectan
sobre áreas que participan en la homeostasis de energía
tales como el PVN. Estas áreas cerebrales expresan
receptores de MC (MC3R·y MC4R). El ayuno reduce las
concentraciones de ARNm en el núcleo ARC, efecto que
puede deberse a la señal débil de leptina, ya que en las
neuronas POMC del núcleo ARC se expresan receptores
de leptina (10). Asimismo, la capacidad de la leptina para
disminuir la ingesta de alimentos y activar las neuronas de
PVN se bloquea por los antagonistas de los receptores de
MC. La expresión del receptor de la toxina diftérica en
neuronas POMC, específicamente en el núcleo ARC,
seguido de la administración de la toxina diftérica (DT),
conduce a un aumento de la ingesta alimentaria a largo
plazo y como consecuencia de ello, a la generación de
obesidad.
La melanocortina endógena más implicada en el
control de la ingesta y del peso corporal es la a-MSH, que
se une con gran afinidad a los MC3R·y MC4R (4, 15).
El péptido AgRP es un antagonista competitivo de a-
MSH, por lo que reduce su señalización y promueve el
consumo de alimentos. Al igual que POMC, AgRP, se
expresa en el núcleo ARC y su expresión está, también,
regulada por el ayuno y por la deficiencia en leptina, lo
que evidencia el papel importante de los receptores de MC
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en la regulación del peso corporal y la necesidad del
adecuado equilibrio entre la acción de la a-MSH y el
AgRP para la regulación de la ingesta y del gasto
energético. Aunque actualmente se considera al NPY
como la molécula orexígena más potente, su efecto
permanece pocas horas, mientras que el de la AGPR
persiste durante más tiempo (aproximadamente una
semana tras su administración intraventricular en el
cerebro). Tanto las neuronas POMC como las AgRP
susceptibles de activación por las respectivas hormonas
para incrementar la expresión del ARNm de POMC, y
disminuir los niveles de ARNm de NPY y AgRP (10, 17,
19) (Figura 3).
La activación de las neuronas POMC del núcleo ARC
dispara la liberación de la hormona estimulante de
melanocitos a (a-MSH) en el terminal axónico. Esta
hormona, a su vez, activa a los MC4R, suprimiendo la
ingesta de alimentos e incrementando el gasto de energía.
La estimulación de la actividad de las neuronas AgRP (o
NPY/AgRP), también del núcleo ARC, por el contrario,
permite la liberación de AgRP, la cual antagoniza el efecto
de la a-MSH sobre los receptores MC4R. Pero el sistema
NPY/AgRP no sólo antagoniza a las células POMC
anorexinérgicas en los sitios donde se localizan los MC4Rs
sino que también inhibe directamente el pericario POMC.
Esta inhibición involucra al NPY y al GABA, un evento
que ocurre a través de la inervación sináptica de las células
POMC por parte de los terminales AgRP (15) (Figuras 2 y
3).
3. SEÑALES HORMONALES QUE REGULAN
EL APETITO A CORTO Y LARGO PLAZO
Para la regulación del apetito y por tanto de la
homeostasis energética resultan esenciales las señales que
recibe el cerebro respecto a las reservas de nutrientes en el
organismo. Son varios los factores periféricos, que a través
de su efecto directo sobre el SNC modulan la ingesta de
alimentos. El conocimiento de la función de hormonas que
a través del hipotálamo regulan el equilibrio energético ha
avanzado notablemente en las dos últimas décadas (20).
Entre los péptidos gastrointestinales (PGI) que inducen
saciedad y constituyen señales moleculares que regulan la
ingesta de alimentos a corto plazo se encuentran, como
más destacados, la Colecistoquinina (CCK), y el
Polipéptido pancreático (PP). Se liberan durante ó
después de una comida. Pueden actuar localmente de
forma auto- ó paracrina, o pueden ser vertidos a la
circulación y actuar de forma endocrina. Los péptidos de la
saciedad transmiten la información al cerebro, a través de
los nervios periféricos (fibras vagales aferentes) y de los
receptores del propio cerebro.
El bloqueo de estos péptidos endógenos con
antagonistas específicos aumenta la ingesta de alimento,
mientras que la administración repetida de estos péptidos
de la saciedad a ratas motivaba reducción de la cantidad de
cada comida pero no se modificaba el peso corporal,
porque se registraba aumento del número de comidas
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