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Neurohormonal control of obesity
acilada no se une al receptor GHS-R y sus funciones
biológicas son inciertas en ausencia de un receptor
equivalente identificado. En general se admite que las dos
isoformas tienen efectos diferenciales en los tejidos.
Actualmente hay investigaciones en desarrollo que tratan
de comprobar y evaluar la intervención de la ghrelina en la
motilidad gastrointestinal, memoria, inflamación,
apoptosis, y en la actividad de la dopamina (35).
En estado de obesidad, se han observado cambios en
los niveles de ghrelina. La concentración de la hormona
circulante es menor en pacientes obesos que en individuos
normales. El tejido visceral adiposo es más sensible a estos demostrado que la cirugía estimula la respuesta
niveles bajos si se compara con el tejido adiposo
subcutáneo lo que indica que en los individuos obesos el
depósito de triglicéridos debe ocurrir, preferencialmente,
en los depósitos de grasa viscerales. Los niveles de
ghrelina se normalizan con la recuperación del peso ideal.
Sin embargo, el estado obeso se convierte en
homeostático, fomentando la fácil adquisición de peso tras
la pérdida del mismo inducida por la dieta. También se ha
encontrado relación entre la hormona orexigénica y la
insulina en pacientes insulino-resistentes (con niveles
elevados de insulina poseen concentraciones bajas de
ghrelina).
Se han identificado mutaciones de la ghrelina, en
humanos, que se han relacionado con la obesidad. Entre
ellas las que consisten en el cambio de posición de
nucleótidos en el precursor pre-proghrelina; así como
otras, que afectan al receptor GHS-R. Estas últimas son
raras y no todas son causa de obesidad.
El empleo de agentes farmacológicos para interferir la
señalización de ghrelina puede conducir a la disminución
del consumo de alimentos y en última instancia a la
pérdida de peso. Otro acercamiento más drástico para la
interrupción de la señalización de ghrelina es la cirugía
bariátrica. Aunque ese último procedimiento se ha
mostrado eficaz, en general, para revertir las
complicaciones metabólicas asociadas a la obesidad
mórbida, no está disponible para el tratamiento
generalizado de esta patología. Por ello se han propuesto
medicamentos (antagonistas) cuyas dianas son la ghrelina
y el receptor GHS-R, como atractivas modalidades de
lucha contra la obesidad (34, 35). Actualmente están en
estudio varios ligandos del receptor GHS-R. Se ha
desarrollado, también, una vacuna contra la obesidad que
impide que la ghrelina llegue al sistema nervioso central.
A pesar del enorme potencial para la intervención
farmacológica de la obesidad, teniendo como objetivo la
ghrelina, actualmente, no se dispone de ningún fármaco de
este tipo en el mercado. Los inconvenientes encontrados
en las aproximaciones farmacológicas desarrolladas son
principalmente la escasa eficacia mostrada, carencia de
selectividad, deficiente biodisponibilidad y ausencia de
resultados que avalen una pérdida sostenida de peso (32).
5.2. Péptido semejante al glucagón
El péptido semejante al glucagón (GLP)-1, se libera a
partir de pequeñas células intestinales y de las células L
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del colon, en proporción a la energía ingerida. Su
administración periférica desarrolla efectos anoréxicos,
tanto en individuos delgados como en obesos. Efectos que
se han asociado a la reducción del vaciamiento gástrico y a
la supresión de la secreción gástrica ácida. Ambos tipos de
administración, central y periférica de GLP-1 o de
agonistas del receptor de GLP-1 se han mostrado eficaces
para realzar la saciedad y reducir la entrada de alimentos,
promoviendo la pérdida de peso en roedores y humanos.
Se ha referido que individuos obesos, tenían retrasos en la
liberación post-prandial de GLP-1, y presentaban niveles
circulantes reducidos del péptido. Sin embargo, mantenían
su sensibilidad al mismo, administrado periféricamente, y
a sus efectos anoréxicos. Como ocurre con PYY, se ha
postprandial de GLP-1. Su vida media es de unos cinco
minutos, debido a la inactivación y aclaramiento por la
enzima dipeptidyl peptidasa-IV (DDP-IV). Esta
característica, supone una barrera importante de cara a su
posible utilidad terapéutica. Las aproximaciones,
usualmente investigadas, para salvar este problema
incluyen la inhibición de la DDP-IV y la utilización de
análogos de GLP-1 más estables. La inhibición de DPP-IV
ha resultado útil en el tratamiento de T2DM, pero los
resultados han sido menos prometedores en el caso de su
utilización frente a la obesidad. Los agonistas, no
peptídicos, del receptor de GLP-1, o resistentes a DPP-IV,
han recibido atención más recientemente y son más
prometedores como terapias antiobesidad. En humanos no
diabéticos se está investigando actualmente, como agente
antiobesidad, un análogo de GLP-1, exendina-4,
(descubierto en el veneno de Heloderma suspectum). Sus
efectos secundarios adversos, entre los que se incluyen
náuseas y vómitos, sitúan las limitaciones de su uso en la
dosis máxima tolerable. El análogo de GLP-1 altamente
homólogo, con vida media larga, liraglutide, también se
cita como agente farmacológico reductor del peso
corporal, con buena tolerancia en seres humanos. Sin
embargo, siguen siendo las náusea transitorias su efecto
colateral más común. Actualmente, se encuentran en
estudio análogos con mayor similitud a la forma humana
de GLP-1, en cuyas moléculas se está determinando su
eficacia como fármacos contra la obesidad. Muy
conveniente sería el esclarecimiento de los mecanismos
implicados en la producción endógena de GLP-1 lo que
unido a la conocida propiedad aditiva de los efectos
saciantes de GLP-1 y PYY, supondría un nuevo enfoque
en la lucha contra la obesidad (24, 26).
5.3. Oxintomodulina
La Oxintomodulina (OXM) es el producto del gen
proglucagón. Se libera de las células L del intestino en
respuesta a la ingesta de alimentos y proporcionalmente a
su contenido calórico. La administración de OXM reduce
la ingesta de alimentos y aumenta el gasto de energía en
roedores y en seres humanos. El efecto anoréxico de OXM
se bloquea por exendina, antagonista del receptor GLP-1R,
lo que sugiere que OXM lleva a cabo sus efectos a través
del GLP-1R. Sin embargo OXM tiene relativamente baja
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