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Evangelina Palacios Alaiz
7.2.a. La señalización por insulina regula negativamente mTORC1, actúa como un nódulo crítico, en el control del
la vía lipolítica dependiente del receptor adrenérgico metabolismo de lipídico del adipocito, a través de la
reducción de los niveles del ARNm de ATGL y activando
La potente inhibición de la lipolisis por insulina no sólo la velocidad de la lipogénesis vía SREBP1-c.
favorece el almacenamiento de lípidos sino que disminuye Alternativamente, mTORC1, estimula una retroregulación
sensiblemente los niveles de ácidos grasos no esterificados (feedback loop) a través de la activación de S6K y de la
(AGNE) circulantes. La señalización por insulina (Figura proteína 10 de unión al receptor del factor de crecimiento
6) se inicia a través de su receptor de membrana, con (GRB10) PKA puede, también, regular los lípidos del
actividad tirosina kinasa, que se activa cuando la hormona adipocito modulando su propia actividad mediante
se une al mismo. El receptor activado, fosforila a las fosforilación y activación de PDE-3B, mientras que PKA
proteínas IRS (sustrato del receptor de insulina), se ha demostrado, también, que inhibe a mTORC1(44, 47-
conduciendo a la activación de PI3K (fosfatidil inositol 3 49).
kinasa), generación de PI·3P (fosfatidil inositol 3,4,5-
trifosfato) y activación de Akt. Esta señalización inhibe 8. FUNCIÓN DE LA LEPTINA EN LA
fuertemente la lipolisis en la que interviene la PKA pero
no la que implica a la PKG. REGULACIÓN DEL EQUILIBRIO
La insulina regula negativamente la lipolisis ENERGÉTICO Y EN LA OBESIDAD
dependiente del receptor ß-adrenérgico mediante
diferentes mecanismos: Como órgano endocrino, el TAB, sintetiza y secreta de
una serie de proteínas metabólicamente activas:
a) Por inhibición de la adenilato ciclasa y con ello
reducción de los niveles de AMPc, efecto que ejerce adipoquinas, que desempeñan muy importante función en
mediante la fosforilación de la fosfolipasa A2, específica
de tejido adiposo, generación de ácido araquidónico e la regulación de procesos metabólicos, tanto locales como
incremento de los niveles de prostaglandina E2, hormona,
que por efecto autocrino/paracrino, inhibe la adenilato sistémicos, cumpliendo una auténtica función endocrina
ciclasa y reduce el nivel de AMPc. El mecanismo exacto
de estos efectos no está dilucidado. (autocrina y paracrina). Entre las numerosas tiene especial
b) Mediante la activación de Akt que conduce a la importancia la leptina por las importantes funciones de
fosforilación y activación de la fosfodiesterasa, reduciendo
los niveles de AMPc, el cual es necesario para la esta hormona en regulación de la homeostasis energética y
activación de la PKA.
del metabolismo (50). Aunque algunas células
c) A través de la reducción de los niveles de mRNA de
la ATGL efecto que implica la inhibición por mTORC1 inmunocompetentes y endoteliales secretan pequeñas
(complejo1 diana de la rapamicina en mamíferos), cuyo
complejo es una de las dianas de Akt. (mTOR C1, a su proporciones de la hormona, su síntesis y secreción
vez, es inhibido por la PKA). d) Aumentando los niveles
de la proteína FSP27, mediante la activación de su corresponde principalmente al TAB. Es un péptido que
transcripción con lo que la velocidad de la lipolisis
disminuye. circula en la sangre e informa al hipotálamo de las reservas
La inhibición, por la insulina, a varios niveles de la lipídicas del organismo. (5, 7, 8).
lipolisis proporciona una potente restricción de la
liberación de AGNE, de los adipocitos. El gen de la leptina, ob, que en su día se denominó
La señalización a través del receptor A del PN genera “gen de la obesidad”, se descubrió en l994 en ratones
GMPc, cuyo incremento de sus niveles motiva la
activación de PKG. La señalización a través del receptor ß- obesos (ob/ob) (28). Poco tiempo después se identificó el
adrenérgico conduce a la elevación de los niveles de
AMPc y a la activación de la PKA. gen en humanos donde se localiza en el cromosoma 7,
Los efectos lipolíticos dependientes de PKA y PKG región 31.3 del brazo q. Consta de 650 kb con tres exones
convergen a través de la fosforilación de la perilipina 1
(PLIN 1), liberando el factor CGI-58 que se une y activa a separados por dos intrones. Codifica una proteína, pro-
la TG lipasa de adipocitos (ATGL) activando de esta
forma la hidrolisis de TAG a DAG. leptina, integrada por 167 residuos de aminoácidos, que
Ambas PKA y PKG fosforilan, también a la HSL, incluye una secuencia señal de 21 aminoácidos, que se
induciendo su translocación a las gotas lipídicas, donde
interacciona con la perilipina fosforilada y cataliza la pierden en la proteolisis parcial, que da origen a la proteína
conversión de DAG en MAG.
madura, circulante, con 146 residuos de aminoácidos. En
La proteína FSP27 de las gotas lipídicas también es la estructura nativa y activa, propia de la leptina circulante
regulada positivamente por la señalización de insulina. El
la cadena polipeptídica define 5 segmentos principales con
100
disposición a- helicoidal. La expresión del gen ob está
básicamente restringida al tejido adiposo y la producción
de leptina está íntimamente relacionada con la adiposidad:
aumenta a medida que incrementa el almacenamiento de
TG y crece la masa del TAB (8, 50). Entre los
moduladores de la expresión del gen de la leptina en tejido
adiposo, figuran los factores de transcripción PPAR? que
regula negativamente su expresión y C/EBPa que, por el
contrario, estimula la expresión del mismo y la síntesis de
leptina. Tanto la síntesis de la proteína como su secreción
aumentan en respuesta a la ingesta de alimentos, y
disminuyen durante el ayuno y en la diabetes (51). En
cuanto a la modulación hormonal, la insulina, los
glucocorticoides y los estrógenos regulan positivamente la
síntesis de leptina; mientras que las catecolaminas (a través
de sus receptores ß adrenérgicos), los andrógenos y los
ácidos grasos de cadena larga, inhiben la síntesis de la
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