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Neurohormonal control of obesity
proteína.
La administración de dietas de alto contenido lipídico a
modelos animales provoca hiperleptinemia y obstrucción
funcional de la hormona (condición conocida como
“bloqueo leptinérgico”) que desemboca en un estado de
resistencia la leptina, con mayor consumo de alimento y
obesidad. En humanos, la obesidad presenta un cuadro
similar: se produce el estado patológico conocido como
resistencia a la leptina, en el que se pierde la sensibilidad a grupo de proteínas acoplantes. Una vez que la leptina se
la misma, no hay respuesta a determinadas funciones de la
hormona, se agrava el proceso de la obesidad y aumenta el
riesgo de otras enfermedades metabólicas (52, 53).
8.1. Receptor de leptina
El aislamiento inicial de la proteína receptora se realizó
a partir del plexo coroideo de ratón .Actualmente hay
descritas, al menos, seis isoformas del receptor de leptina,
Ob-R: Ob-Ra, Ob-Rb, Ob-Rc, Ob-Rd, Ob-Re y Ob-Rf). El
número de aminoácidos que integran estas proteínas oscila
entre 805 (Ob-Re) y 1162 (Ob-Rb) Todas tienen una
secuencia en su región amino terminal que define un
dominio extracelular idéntico en el que se alberga el sitio
de unión a la leptina. El receptor Ob-Re es el único que
carece del segmento transmembrana y de una región
carboxilo-terminal, con secuencia característica, (Box 1),
que se proyecta al interior celular y que son características
estructurales comunes de las restantes isoformas de
receptor Ob. Por otra parte, el receptor Ob-Rb, es el único
que en la región C-terminal contiene, además, del dominio
Box, 1 una secuencia aminoacídica, adicional, Box 2, que
es esencial para la interacción del receptor con las cinasas.
y hace posible la activación de Janus cinasa (JAK).
Receptores Ob-Rb, se han encontrado, además de en el
plexo coroideo, en regiones hipotalámicas implicadas en la
regulación del balance energético: núcleos ARC, NPV y
ventromedial (54). La leptina se transporta a través del
líquido cefalorraquídeo, atraviesa la barrera
hematoencefálica y se dirige a las diferentes regiones del
sistema nervioso central, donde existen receptores
específicos. Tras la unión a su receptor, leptina inhibe al
NPY y a la proteína liberadora Agouti (AGRP), con lo
cual se activan la POMC y el CART; estos cuatro factores
tienen efecto sobre hormona concentradora de melanina
(MCH) y las orexinas, a nivel del hipotálamo lateral y
sobre las hormonas liberadoras de corticotropina (CRH) y
de tirotropina (TRH), a nivel de NPV. Esta regulación
iniciada por la leptina causa disminución de los niveles de
insulina, glucosa y lípidos, así como incremento de las
hormonas tiroideas y reproductivas, estimulando la
termogénesis y la saciedad (6, 52).
8.1.a Mecanismo de señalización de la leptina.
La señalización intracelular se inicia con la unión de
leptina al receptor Ob-Rb que se asocia con el sistema
JAK-STAT (Janus Kinasa–Transductor de la Señal y
Activador de la Transcripción) (Figura 8) (8, 51, 58). Las
JAK son una familia de tirosina cinasas intracelulares que
se activan, principalmente, por receptores de tipo citocina.
Ob-Rb activa preferencialmente a JAK2 e induce la
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autofosforilación del complejo Leptina-ObRb-JAK2. Se
inicia, así, una cascada de fosforilaciones en la que
intervienen diversos sistemas enzimáticos; entre ellos,
JAK2, que como todas las tirosina cinasas, fosforila a las
proteínas con dominios SH2. Estas proteínas pertenecen a
tres familias diferentes: a) cinasas reguladas por señales
extracelulares (ERK), b) proteínas STAT3, que una vez
fosforiladas se translocan al núcleo, donde funcionan como
reguladoras transcripcionales y c) grupo de proteínas
asociado al sistema Lep-Rb-JAK2 que incluye las IRS
(sustrato receptor de insulina) pertenecientes, a su vez, al
une a su receptor se produce un cambio conformacional
debido a la activación de las JAKs; activación se induce
por transfosforilación y subsecuente fosforilación del
receptor de leptina, tras la cual se asocia con las proteínas
STAT. La fosforilación de STAT motiva su disociación
del receptor y translocación al núcleo para regular la
expresión de genes diana.
8.2. Funciones de la leptina
El amplio espectro de tejidos que expresan el gen
receptor de leptina sugiere la amplitud de funciones
fisiológicas que puede desempeñar la hormona en
mamíferos (51, 55). El ARNm del receptor Ob-Rb se ha
detectado en el hipotálamo, corteza cerebral y cerebelar,
glándula pineal así como en los depósitos adiposos,
subcutáneo, pericárdico, peri-renal y mesentérico,
intestino, hígado, riñón, pulmón bazo, corteza adrenal y
otros.
Una de las funciones más estudiadas de la leptina es la
regulación, actuando en el hipotálamo, del peso corporal.
La leptina motiva pérdida de peso a través de la supresión
del apetito y de la estimulación de la actividad metabólica
(28, 55). Ratones carentes la hormona (ratón ob/ob) ó sin
su receptor (ratón db/db) desarrollan hiperfagia y obesidad
extrema que revierte con la administración de la hormona.
Sin embargo el entusiasmo inicial en relación con su
potencial terapéutico declinó rápidamente, al observarse
que la mayoría de los pacientes obesos presentan niveles
muy elevados de leptina. El estudio de los niveles séricos
de la hormona, en relación con la adiposidad, demuestra
que la obesidad no es causada por la deficiencia de leptina,
sino, por la hiperleptinemia y ausencia de sensibilidad a la
acción de la hormona. Es frecuente encontrar elevadas
concentraciones de leptina en individuos obesos, que no
experimentan los efectos anoréxicos de la hormona debido
al desarrollo de la resistencia a la leptina. Este mecanismo
no está dilucidado, pero entre las posibles causas se citan:
las alteraciones en el transporte de la hormona al cerebro,
la presencia de anticuerpos anti-leptina o de antagonistas
de la hormona. Hay algunos datos experimentales implican
al SOCS3 (supresor de la señalización de citoquinas) ya
que la hormona induce la expresión de este factor, el cual
regula negativamente la actividad de varios receptores de
citoquinas e impide que las células respondan
posteriormente a la leptina, anulando su cascada de
señalización (31, 52, 53).
Las hormonas, leptina e insulina, regulan la
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