Page 96 - 82_ex2

espontáneas por lo que estos péptidos tienen una influencia
limitada en la adiposidad. Existen, sin embargo señales
que actúan a medio y largo plazo.
3.1. Colecistoquinina
La CCK se sintetiza en el duodeno y en el yeyuno. Se
localiza también en el hipotálamo, principalmente en el
núcleo ventromedial. Inicialmente se comprobó que su
administración a ratas reducía la ingesta de alimento,
según un modelo dependiente de la dosis. Posteriormente
se han descrito similares efectos de la hormona en
humanos, donde se han caracterizado dos subtipos de
receptores, CCK/A y CCK/B, que se distribuyen en el
sistema GI y en el cerebro, respectivamente. Se ha referido
que el receptor CCK/A es el más eficaz para reducir la
ingesta de alimento. La CCK se libera por el duodeno,
durante la comida, en respuesta a la entrada del bolo
alimentario, y rebaja el grado de llenado gástrico a través
de los receptores de tipo A. La constricción pilórica que
inhibe el vaciamiento gástrico es otro de sus efectos
periféricos que contribuye a la sensación de llenado y
saciedad. La comida también estimula la liberación de
CCK cerebral en el hipotálamo la cual, actuando a través
de receptores de tipo B, ejerce un efecto anorexigénico
(21,22).
La vagotomía elimina el efecto periférico de la CCK.
La inyección del péptido en el núcleo ventromedial,
suprime la ingesta e incrementa la actividad simpática.
Puesto que las neuronas que liberan CCK y sus receptores
se localizan a lo largo de una cadena desde el intestino, vía terminal del PYY1-36. Esta última forma es más activa para
vagal, hasta el núcleo del tracto solitario y al hipotálamo
medio ventral se ha sugerido que la CCK influencia el
medioambiente de la ingesta en todos estos niveles (22).
La mayor parte de las investigaciones sobre la posible
utilidad terapéutica de la administración de CCK y del
ligando del receptor CCK oralmente activo, se han llevado
a cabo en la última década pero no han arrojado resultados
satisfactorios para su utilidad frente a la obesidad (6).
3.2. Polipéptido pancreático
El polipéptido pancreático (PP). Es un péptido
anorexigénico de 36 aminoácidos, secretado
principalmente en los islotes de Langerhans y en menor
proporción por el colon y el recto. La concentración de PP
en la circulación es baja durante el ayuno pero se eleva con
la ingesta calórica y proporcionalmente a la misma. Su
efecto reductor de la ingesta de alimentos, se ejerce
directamente a través del receptor Y4, localizado en el
tronco cerebral y en el hipotálamo. Se ha comprobado que
en roedores, los efectos anoréxicos del PP se suprimen por
vagotomía, lo que sugiere que también puede actuar a
través del nervio vago. El receptor Y4 se expresa en el
núcleo ARC, NPV, complejo dorsal del vago (DVC) en el
núcleo motor dorsal del vago (DVN) y núcleo del tracto
solitario (NTS) entre otras localizaciones cerebrales (22).
A pesar de sus efectos anoréxicos demostrados y su
posible utilidad frente a la obesidad, aún no se conocen
con claridad los núcleos hipotalámicos y las vías
descendentes exactas a través de las cuales funciona el
92
Evangelina Palacios Alaiz
agonismo PP /Y4 para regular la ingesta de alimentos y el
peso corporal. Un estudio reciente en ratones ha
demostrado la supresión periférica, mediada PP, de las vías
orexígenas, en el área lateral del hipotálamo, o centro de
alimentación y la regulación positiva de las vías
anorexígenas en el hipotálamo ventromedial o centro de
saciedad. Se comprobó que estos efectos tenían lugar a
través del receptor Y4, ya que no fueron reproducibles en
ratones carentes (knockout) del receptor Y4. Aunque los
efectos anoréxicos del PP, regulados en el hipotálamo, aún
no se han caracterizado completamente, un producto con la
capacidad de aumentar la producción endógena del péptido
pancreático y a la vez capaz de evitar su degradación en la
circulación, o de incrementar la señalización, mediada por
Y4, constituiría una herramienta con futuro prometedor en
la lucha contra la obesidad (23, 24).
3.3. Péptido YY
El péptido YY (PYY) es miembro de la familia de las
proteínas PP-plegadas. Interviene en la regulación del
balance energético y de la ingesta a medio plazo. Su
denominación se debe a los residuos de tirosina que
ocupan los extremos C- y N- terminal de su cadena
polipeptídica. El péptido nativo, tal como se sintetiza y se
libera por las células L del tracto gastrointestinal tiene 36
residuos aminoacídicos. Sin embargo, la mayor parte de
PYY en la circulación tiene 34 aminoácidos (PYY3-36) y se
corresponde con una forma truncada en su extremo N-
su unión a receptores específicos de los que se han descrito
tres tipos: Y1, Y2, Y5, de los cuales el receptor Y2 es el
más selectivo. PYY1-36, predomina durante el ayuno,
mientras que PYY3-36 es la forma circulante, más
abundante después de una comida. Su concentración
aumenta desde los 15 minutos, alcanza un máximo a los 90
y permanece elevada durante unas seis horas, reflejando el
tamaño de la comida, composición de la misma (la grasa
es el secretagogo fundamental) y su contenido calórico (6,
24).
Al igual que el PP, cuando se administra
periféricamente, PYY3-36, ejerce sus efectos inhibitorios
sobre la ingesta de alimentos a través de receptores (Y1,
Y2, Y5) acoplados a proteínas G mostrando mayor
afinidad para la unión con el receptor Y2. Esta preferencia
se ha constatado al comprobar la inhibición de la ingesta
de alimento en respuesta a la administración de un
agonista selectivo de Y2, así como la atenuación de este
efecto inhibitorio como respuesta a los antagonistas de este
receptor. El receptor Y2 se localiza en el núcleo arqueado,
preóptico y dorsomedial del hipotálamo. Se ha descrito su
presencia, también, en el hipotálamo posterior, y otras
localizaciones cerebrales (núcleo medial de la amígdala,
área parabranquial, substancia nigra, NPV, núcleo reticular
posterior y núcleo el tracto solitario). En el núcleo ARC
más del 80 % de las neuronas de NPY coexpresan el
ARNm del receptor Y2, lo que sugiere que este receptor es
un autorreceptor presináptico que regula la liberación de
NPY. La inyección de agonistas NPY en el núcleo ARC de
ratas, en el inicio de la fase oscura, produce reducción de
@Real Academia Nacional de Farmacia. Spain