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Neurohormonal control of obesity
la ingesta que persiste durante 8 horas, habiéndose
demostrado que disminuye la liberación de NPY e
incrementa la de a-MSH desde la POMC. De esta forma,
tras ser liberado tras la ingesta, disminuye la cantidad de
comida ingerida y el peso corporal. En humanos, la
inyección de PYY3-36 disminuye en un 36 % el volumen
ingerido de forma inmediata y un 33 % el volumen total de
24 horas por lo que se considera el regulador principal de
la ingesta en periodos de tiempo intermedios. En los
sujetos obesos el PYY reduce la ingesta en un 30 %,
reduce, también, significativamente la secreción de
ghrelina, sus concentraciones, tanto las basales como las
estimuladas, son significativamente inferiores a las
correspondientes en controles no obesos (lo que descarta la
existencia de una resistencia como ocurre con la leptina) y
se correlaciona negativamente con el índice de masa
corporal. Puesto que los niveles de PYY3-36 son, a menudo,
inferiores en los estados de obesidad, se ha sugerido que
esta característica debe tener un papel causal en el
desarrollo de obesidad (24, 25).
Desde el punto de vista de la utilidad terapéutica,
PYY3-36 ha mostrado efectos anoréxicos en individuos de
peso normal, así como en los obesos. En ensayos en los
que participaban individuos delgados y obesos, se ha
constatado que la administración intravenosa de PYY3-36
motivaba disminución del apetito y una restricción de casi
el 30 % en la ingesta calórica tanto en el grupo de
individuos obesos como en el de sanos. El hecho de que en
estado de obesidad se mantengan las capacidades
anorexigénicas del PYY3-6 exógeno indica que los
individuos obesos no desarrollan resistencia lo que ha
impulsado estudios .de pérdida de peso a largo plazo
mediante la administración crónica del péptido. Se han
observado aumentos significativos de los niveles de PYY3-
36 circulante tras la cirugía gastrointestinal contribuyendo, retroalimentación ejercida a través de sus receptores
posiblemente, a la inicial y sostenida pérdida de peso
alargo plazo atribuida al procedimiento quirúrgico. Con la
aplicación (tres veces al día) de un spray nasal de PYY3-36
se han conseguido reducciones moderadas del peso
corporal en humanos. Prácticamente, en todos los ensayos
clínicos se han producido efectos colaterales indeseables
entre los cuales figuran nauseas y vómitos que han
impuesto limitaciones a la utilidad del PYY3-36 o de los
agonistas del receptor Y2 como agentes anti-obesidad. El
desarrollo de análogos más potentes, de rutas de
administración diferentes o manejo de nuevas
combinaciones con otras hormonas puede abrir el futuro
potencial del PYY3-36 como una terapia de anti-obesidad
(23-25).
4. SEÑALES PERIFÉRICAS DE ADIPOSIDAD
En la regulación del balance energético a largo plazo
tienen función esencial dos hormonas segregadas en
proporción a la masa grasa corporal, la insulina y la
leptina. La primera se produce en las células ß del
páncreas y la segunda se sintetiza y secreta, principalmente
por el TAB. La concentración plasmática de ambas
hormonas es proporcional a los cambios de la adiposidad,
aumentando en los momentos de balance energético
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positivo y disminuyendo cuando este balance es negativo.
Tanto la hormona de origen pancreático, insulina, como la
de origen adiposo, leptina, inducen efectos anoréxicos:
inhiben los procesos anabólicos (inhibición de NPY y
AgRP) y estimulan los catabólicos (POMC/CART) a
escala central (14, 26, 27).
4.1. Insulina.
El receptor de insulina se expresa en varias áreas
cerebrales, distribuyéndose abundantemente en el núcleo
ARC, donde se colocaliza con las neuronas NPY, lo que
señala a esta población neuronal como posible candidato
para la acción de la hormona. Cuando la insulina se
inyecta en diferentes núcleos hipotalámicos
particularmente en el núcleo ARC se produce inhibición de
la ingesta de alimentos, situación que se revierte con la
administración de anticuerpos antiinsulina. Además, la
inactivación de los receptores para insulina en el cerebro
se acompaña de un cuadro de hiperfagia, obesidad,
hiperinsulinemia e hiperleptinemia.
El mecanismo de transducción de señales propuesto
para la acción de insulina, a nivel de las neuronas
hipotalámicas en el núcleo ARC, implica la activación de
la fosfatidil inositol 3 quinasa (PI3K) que produce
fosfatidilinositol trifosfato (PIP3) y activación de la
proteína quinasa B (PKB) que fosforila FOXO, un factor
de transcripción, que se une al ADN en regiones
promotoras de los genes diana y que se libera para su
posterior relocalización en el citoplasma. La regulación de
la actividad de FOXO por insulina afecta de manera
específica la síntesis de neurotransmisores promoviendo la
expresión de POMC e inhibiendo la de AgRP (25-27).
4.2. Leptina.
La secreción de leptina constituye una señal de
localizados en el hipotálamo. La unión de leptina a su
receptor desencadena la autofosforilación del factor de
transcripción STAT3, y su translocación al núcleo, donde
se une a secuencias específicas del ADN para modular la
transcripción de genes diana induciendo la expresión de
POMC y la represión AgRP (28).
En conjunto, los niveles circulantes de insulina y de
leptina transmiten información al SNC sobre reservas de
energía, no obstante, el mecanismo y significado
fisiológico de la acción concomitante de ambas hormonas
sobre POMC no está totalmente dilucidado. La supresión
del receptor de insulina no afecta al peso corporal,
mientras que la supresión del receptor de leptina induce
obesidad a corto plazo. Investigaciones llevadas a cabo en
ratones manipulados genéticamente, carentes del receptor
de leptina en cerebro, han evidenciado que la acción de
esta hormona en el SNC representa la mayoría de los
efectos de la leptina sobre la energía y la homeostasis de la
glucosa. Cuando los niveles de leptina se reducen, se ve
favorecida la expresión de NPY/AgRP, lo que impulsa a
una mayor ingesta de alimentos; por el contrario, en
situaciones de abundancia de reservas energéticas, la
estimulación de los receptores centrales de leptina,
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