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Arantxa Rodríguez Casado, Adolfo Toledano-Díaz, Adolfo Toledano
inactivando PI3K. Además, en obesidad, las kinasas de
serina/treonina JNK, IKK (inhibidor de la kinasa del factor
nuclear kappa ß) y PKC (proteína kinasa C) se activan por
moléculas proinflamatorias —TNF-a— o de estrés,
bloqueando la acción de la insulina debido a la producción
de IRSpSer e induciendo estados de RAI (40).
En adipocitos resistentes a la insulina la entrada de
glucosa en la célula se reduce debido a una menor
translocación de GLUT-4 causada por una menor
expresión de IRS, y como resultado de PIP3 y PKB/Akt
(8). El mecanismo más probable de RAI en el músculo y
en el hepatocito es la fosforilación de Ser del IRS que
impide la cascada normal para la entrada de glucosa en la
célula (46). Cuando un exceso de AGLs llegan al músculo
e hígado se reduce tanto el número de RI en la superficie
celular como su actividad tirosin-kinasa lo que induce la
activación de IRS por fosforilación de serinas (IRSpSer) lo
que distorsiona la respuesta a la insulina. En individuos
con RAI inducida por obesidad se ha medido entre 3 y 4
veces menor actividad de PI3K y transporte de glucosa lo
que, por tanto, reduce la captación de glucosa y altera la
respuesta a los efectos de la insulina.
4.3. Activación de señales proinflamatorias en el tejido
adiposo
En condiciones de obesidad, la expansión del TA
favorece un entorno de hipoxia causado por adipocitos de
gran tamaño —exceso de grasa en su interior— que activa
las vías de señales inflamatorias en el TA —con efectos
locales y sistémicos— como respuesta al estrés celular y
daño causado por la distensión de los adipocitos. Aunque
en general es una respuesta reparadora la inflamación del
TA en ocasiones transcurre hacia una situación crónica y
el desarrollo de múltiples patología (Figura 3). Los efectos
locales están asociados a la sobreproducción de la
molécula de adhesión intercelular-1 (ICAM-1), de
selectinas y de las proteínas de choque térmico que atraen
macrófagos proinflamatorias al TA. Estos macrófagos
activados secretan citoquinas que agravan aún más el
estado proinflamatorio del TA. La infiltración de
macrófagos en los adipocitos a través de la unión de ácidos
grasos a los receptores tipo Toll (TLR) de los monocitos y
fibroblastos lleva a la activación de vías de señalización de causados por acumulación ectópica de grasa y que la
ERK y de proteínas de estrés JNK y PKC (47) que a su
vez, en una secuencia de reacciones de retroalimentación
negativa, activa el TA que secreta adipocinas con efectos
sistémicos conduciendo a un fallo multiorgánico (40).
Entre estas adipoquinas se encuentran las interleuquinas
(IL-6, IL-1ß) y TNF-a que al unirse a sus receptores en los
adipocitos inducen de nuevo las vías de señalización
inflamatorias ERK estimulando la síntesis y migración de
la proteína quimioatrayente de monocitos (MCP1)
perpetuando así un estado inflamatorio. Un alto nivel de
TNF-a induce la producción de otros factores
inflamatorios que aumentan la lipólisis e inhiben la síntesis en otros tejidos periféricos, donde estas moléculas también
de adiponectina, la actividad del inhibidor del activador
del plasminógeno 1 (PAI-1), del angiotensinógeno (a-2-
globulina secretada en el hígado) y de la leptina, lo que
conlleva un aumento de RAI. Simultáneamente, un alto
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nivel de TNF-a activa diferentes vías de señalización
como JNK, IKK y PKC mediadas por NF-Kß induciendo
la producción de mediadores inflamatorios como TNF-a y
IL-6, e inhibiendo directamente la acción de la insulina a
través de la fosforilación de serina del IRS (40). Además,
IKK y PKC se activan por un exceso de ácidos grasos en
las células contribuyendo a la inhibición de la señal de
insulina (48). En particular, la liberación de MCP1 por el
adipocito es crucial en el reclutamiento de macrófagos,
que junto con la producción de especies reactivas al
oxígeno (ROS) se consolida una respuesta inflamatoria
sistémica mediadora de desórdenes metabólicos como los
estados de RAI (48). Fallos metabólicos en el interior de la
célula producen señales erróneas que son propagadas al
exterior a través de inductores y grupos específicos de
intermediarios que activan vías inflamatorias mediante
complejas y reguladas redes.
4.4. Traslocación de ácidos grasos: acumulación de grasa
ectópica
En obesidad severa, el TA excede la capacidad máxima
para acumular grasa debido a la distensión extrema de los
adipocitos por hipertrofia e hiperplasia. Estos, debido a
fallos funcionales revientan y liberan AGs a la sangre
facilitando su traslocación a órganos no diseñados para
almacenar grasa como el músculo e hígado donde se
acumula como lípidos citotóxicos. En particular, las
ceramidas —un tipo de esfingolípidos— son los más
perjudiciales por reducir la sensibilidad a la insulina,
inducir inflamación (33, 49) e interferir en la función de
las células ß de páncreas, la reactividad vascular, y el
metabolismo mitocondrial. Con el tiempo, la acumulación
de grasa ectópica conduce a una inhibición generalizada de
la acción de la insulina en la periferia que contribuye a una
disfunción multiorgánica desencadenando trastornos
metabólicos tales como hígado graso, fallos cardiacos y de
riñón, y a un acopio de glucosa en sangre que a su vez
estimula la producción de insulina generando un estado de
DT2 cuando alcanza niveles peligrosos (7) (Figura 3). En
roedores, la inhibición de la síntesis de ceramidas mejora
trastornos metabólicos como DT2, cardiomiopatías, RAI,
aterosclerosis y esteatohepatitis. Existe evidencia de que
los trastornos metabólicos inducidos por obesidad son
lipotoxicidad, depende además de la cantidad, del tipo de
lípidos ectópicos acumulados. En este sentido, una
estrategia de tratamiento de la RAI sería dirigir la
acumulación ectópica de estos lípidos a formas saludables
—triglicéridos— evitando formas dañinas como
ceramidas. Así, el aumento de AGLs, consecuencia de la
expansión del TA junto con el aumento de la producción
de citoquinas proinflamatorias, interfiere con la señal de
insulina causando RAI, lo que ha llevado al concepto de
lipotoxicidad como resultado de la acumulación ectópica
de lípidos y sus efectos deletéreos, no sólo en el TA sino
inhiben la acción de la insulina (7).
La obesidad altera funciones básicas del retículo
endoplasmático y la mitocondria. El exceso de lípidos