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Arantxa Rodríguez Casado, Adolfo Toledano-Díaz, Adolfo Toledano
5.1. Activación de señales proinflamatorias en el sistema
nervioso central
Así como el TNF-a es crucial en desórdenes
metabólicos —estimulando un estado de RAI periférico—
este marcador es secretado en el cerebro esencialmente por
la microglía en respuesta a traumas, infecciones ó
acumulaciones de agregados ßA (57). De hecho, la
sobreexpresión de TNF-a en el TA junto con altos niveles
de adipocinas secretadas produce inflamación,
directamente en la periferia e indirectamente en el SNC.
En el cerebro se activan mecanismos de defensa similares
a los que ocurren en la periferia con obesidad; evidencias
indican que durante la EA, la señalización inflamatoria de
TNF-a activa kinasas sensibles al estrés —JNK, IKK y
PKR— que favorece la activación de IRSpSer en vez de
IRSpTyr (58). Esto bloquea la acción intracelular de
insulina causando la disfunción sináptica y el deterioro en
el hipocampo. Una adecuada señal de insulina en el SNC
asegura la supervivencia neuronal y regula procesos clave
del aprendizaje y la memoria, incluyendo la plasticidad
dendrítica y las conexiones sinápticas y circuitos
neuronales (59) (Figura 4).
En modelos animales de obesidad se ha descrito un
estado de RAI cerebral vinculada a una inflamación en el
hipotálamo, región del cerebro clave en la interacción
entre el SNC y la periferia ya que media con el sistema
endocrino. La inflamación en el TA es determinante en la
consolidación de un estado de RAI periférico e
inflamación hipotalámica y se realiza a través de la
activación de TNF-a y NF-kB/IKK-ß (60, 61). Una
neuroinflamación prolongada vulnera ciertas funciones del
hipocampo asociadas con el almacenamiento y la
formación de memorias. En las neuronas del hipocampo
con EA se ha encontrado un estrés del retículo
endoplasmático y la participación de IKK y PKR (58, 62,
63), lo que sugiere que la disfunción del hipocampo en EA
y la desregulación hipotalámica en obesidad parecen
compartir vías de inflamatorias.
Varios estudios indican que los adipocitos y los
macrófagos residentes del TA conectan la periferia con el
SNC (64). La comunicación entre los sistemas inmune y
nervioso se produce de forma local y distante. La
inflamación originada en el TA en obesidad y
determinados grupos de mediadores inflamatorios y
macrófagos periféricos circulantes atraviesan la BHE cuya
permeabilidad está alterada, posiblemente por una
hiperinsulinemia prolongada en condiciones de obesidad
(21-23). Localmente la respuesta inmune en el SNC induce
la activación de células gliales y macrófagos residentes.
Inicialmente este proceso protege al cerebro, pero
desequilibrios funcionales aún no entendidos incrementa la
los niveles de moléculas inflamatorias perpetuando un
círculo vicioso de daño celular (24, 26, 53, 54). Un estudio asociada con RAI periférica (20). De hecho, el estado de
de cerebros diabéticos con EA muestra niveles de IL-6
superiores a aquéllos encontrados en cerebros con EA no
diabéticos (65), lo que sugiere que la diabetes podría hacer (IRSpSer) y estados de RAI (20). Es posible que la pérdida
el cerebro más vulnerable a desequilibrios del sistema
inflamatorio. La relación entre EA y el sistema inmunitario
310 @Real Academia Nacional de Farmacia. Spain
es un tema de debate no resuelto.
Además, las neuronas dañadas en la EA, los depósitos
de ßA y los ovillos neurofibrilares estimulan desde la etapa
inicial de la enfermedad inflamación local que activa la
microglía agrupada alrededor de las placas neuríticas, y a
su vez, la secretación de citocinas pro-inflamatorias
cerebrales. Estos procesos se vinculan con fosforilación de
tau, disminución de los niveles de sinaptofisina y
alteración de conexiones sinápticas en EA (53, 54). La
neutralización del exceso de IL-1ß en modelos Alzheimer
triple-transgénicos reduce la hiperfosforilación de tau y la
carga amiloide (66).
La vinculación de inflamación al Alzheimer se avala,
además, por la identificación de ciertos polimorfismos de
genes proinflamatorios (IL-1, IL-6, TNF-a) implicados en
la enfermedad. Modelos animales de Alzheimer, como
Tg2567 que sobreexpresan la proteína precursora de beta
amiloide (APP), también muestran niveles superiores de
marcadores de inflamación TNF-a, IL-1a, IL-1ß, proteína
quimioatrayente-1, ciclooxigenasa-2 y el componente del
complemento 1q (67). Los depósitos de ßA acumulados
potencian aún más la disfunción neuronal y sináptica y los
efectos neuropatológicos manifestados durante la EA.
Además de hiperfosforilar la proteína tau, los depósitos de
ßA están implicados en la desregularización del receptor
NMDA (N-metil-D-aspartato) del glutamato que conduce
a una excesiva producción de ROS —como resultado del
incremento del influjo de calcio (Ca2+) inducido por una
disfunción mitocondrial— y en interrupciones de la señal
cerebral de la insulina, contribuyendo a la activación de la
cascada inflamatoria de TNF-a y las kinasas de estrés
JNK, IKK y PKR.
5.2. Señalización defectuosa de la insulina en la Alzheimer
En la EA, las neuronas del hipocampo soportan un
elevado estrés del retículo endoplasmático que activa IKK
y JNK, posiblemente debido a la inhibición de IRS
inducida, y por depósitos de ßA (58, 62, 63). Esto provee
una evidencia adicional del estrecho paralelismo entre la
señalización defectuosa de la insulina en el cerebro
asociada con la inflamación en EA y RAI inducida por la
inflamación crónica en los tejidos periféricos. La PKR,
además está implicada en la inhibición del IRS neuronal
inducida a su vez por la presencia de péptidos ßA (58), lo
que refuerza la idea de que mecanismos comunes subyacen
a RAI periférica en DT2 y a las alteraciones de la
señalización de insulina en el cerebro durante EA. El
deterioro del IRS también se observó en el modelo
Alzheimer de ratón doble transgénico APP/PS1, así como
en monos cynomolgus a los que se les inyectó ßA por vía
intracerebroventricular (58). El análisis de los cerebros con
EA confirma la fosforilación anormal de IRS en Ser
RAI que caracteriza a los cerebros de enfermos de
Alzheimer se asocia con la desregulación del IRS
de receptores de insulina favorezca el incremento de
IRSpSer. Esto es coherente con resultados que indican que
la insulina bloquea los receptores de insulina interferidos